HIV发病机理

1HIVpathogenesis摘要艾滋病的发病机制主要是在HIV病毒作用下CD4T淋巴细胞受到损伤并被破坏导致细胞免疫缺陷病毒复制产生的中间产物及gp120vpr等可诱导细胞凋亡且gp120可与未感染HIV的CD4T细胞结合成为靶细胞被CD8细胞毒性T细胞CTL介导的细胞毒作用及抗体依赖性细胞毒ADCC作用攻击而破坏HIV亦可感染骨髓干细胞使CD4T细胞产生减少关键词HIVCD4T淋巴细胞免疫缺陷AbstractThepathogenesisofAIDSismainlyintheroleoftheHIVvirusCD4TlymphocytefunctiondamageandalargeamountofdamagecausecellularimmunedeficiencyVirusreplicationofintermediategp120andvprcaninducecellapoptosisandgp120cancombinewithCD4TlymphocyteswhicharenotinfectedwithHIVastargetcellsByCD8cytotoxicTcellCTLmediatedcytotoxiceffectsandtheantibodydependentcytotoxicADCCattackanddestructionHIVcanalsobeinfectedwithbonemarrowstemcellsreduceCD4TcellsKeywordsHIVCD4TlymphocyteImmunodeficiency42引言至今全球已有超过6000万人感染人类免疫缺陷病毒HIV至少有2500万人死于AIDS1其已成为人类面临的最灾难性的疾病成为威胁人类健康的热点话题探究和了解艾滋病的发病机制对艾滋病的预防和治疗有着重要意义人类感染HIV病毒后造成T4细胞数量减少损害免疫功能最终导致各种感染和肿瘤HIV的感染不是缓慢的而且始于感染后的几周导致两个后果1淋巴外组织的CD4T细胞严重缺失2记忆T细胞增值显著增高细胞平均寿命缩短一HIV感染对CD4T淋巴细胞的影响黏膜效应部位主要的CD4T细胞是效应记忆T细胞这些细胞表达趋化因子受体CCR5由于CCR5是猴免疫缺陷病毒SIV和HIV感染靶细胞需要的辅助受体所以CCR5CD4T细胞是急性感染阶段病毒感染的靶细胞HIV对CD4细胞的特殊亲嗜性是由其包膜糖蛋白gp120与CD4分子决定的即CD4分子是gp120的特异性亲和受体当HIV的包膜蛋白gp120与CD4T淋巴细胞表面的CD4受体结合后在gp41透膜蛋白的协助下HIV的膜与细胞膜相融合病毒进入细胞内当病毒进入细胞内后迅速脱去外壳为进一步复制作好准备最近研究表明HIV进入细胞内除CD4受体外还需要细胞表面的蛋白酶同gp120的V3环发生相互作用才能完成HIV病毒在宿主细胞复制开始首先二条RNA在病毒逆转录酶的作用下逆转为DNA再以DNA为模板在DNA多聚酶的作用下复制DNA这些DNA部分存留在细胞浆内进行低水平复制部分与宿主细胞核的染色质的DNA整合在一起成为前病毒使感染进入潜伏期经过210年的潜伏性感染阶段当受染细胞被激活前病毒DNA在转录酶作用下转录成RNARNA再翻译成蛋白质经过装配后形成大量的新病毒颗粒这些病毒颗粒释放出来后继续攻击其他CD4T淋巴细胞大量3的CD4T淋巴细胞被HIV攻击后细胞功能被损害和大量破坏是AIDS患者免疫功能缺陷的原因受HIV感染的CD4T淋巴细胞表面存在的gp120发生表达后它可以与未感染的CD4T淋巴细胞CD4分子结合形成融合细胞从而改变细胞膜的通透性引起细胞的溶解和破坏游离的gp120也可以与未感染的CD4T淋巴细胞结合作为抗体介导依赖性细胞毒作用的抗原使CD4T淋巴细胞成为靶细胞受K细胞攻击而损伤gp41透膜蛋白能抑制有丝分裂原和抗原刺激淋巴细胞的增殖反应从而使CD4T淋巴细胞减少HIV感染后一般首先出现CD4T淋巴细胞轻度至中度降低该细胞总数可持续数年不变反应病毒为免疫应答所抑制历经一段时间后CD4T细胞逐渐进行性下降表明病毒逐渐逃脱了免疫应答的控制当CD4T淋巴细胞一旦下降至02109L200细胞l或更低时则就可出现机会性感染HIV对CD4细胞的特殊亲嗜性是由其包膜糖蛋白gp120与CD4分子决定的即CD4分子是gp120的特异性亲和受体近年来的研究已经发现了十余种HIV的辅助受体其中最主要的有2种即CCR5和CXCR4CCR5是嗜巨噬细胞毒株的主要辅助受体它帮助HIV进入巨噬细胞CXCR4则是嗜T淋巴细胞毒株的主要辅助受体60的黏膜TEM在病毒血症的高峰期被感染而由于血液和淋巴结T细胞中仅15表达CCR5所以外周血CD4T细胞数量不能明显地反映出黏膜部位大量的CD4T细胞缺失HIV感染后10天内淋巴外组织的大多数CD4TEM细胞或者被感染或者以受体和辅助受体依赖的方式与病毒相互作用而诱导特异的靶细胞凋亡3二HIV对其他免疫细胞的感染4一单核巨噬细胞因其表面也具有CD4受体所以也易被HIV侵犯但其感染率远远低于CD4T淋巴细胞研究发现被HIV感染的单核巨噬细胞有播散HIV感染的作用它可以携带HIV进入中枢神经系统在脑细胞中受HIV感染的主要是单核巨噬细胞如小胶质细胞HIV感染的单核巨噬细胞释放毒性因子可以损害神经系统当一定数量的单核巨噬细胞功能受损时就会导致机体抗HIV感染和其他感染的能力降低并且CD4T淋巴细胞功能受损也和单核巨噬细胞功能损害有关二CD8T淋巴细胞CD8T淋巴细胞有对HIV特异的细胞溶解能力在HIV感染初期具有抑制病毒复制和传播作用当CD8T淋巴细胞功能受损时HIV感染者病情发展在HIV感染的进展期HIV1特异的细胞毒T淋巴细胞CTL的数目进行性减少说明CD8T淋巴细胞对HIV特异的细胞溶解活力的丧失可能与CTL减少有部分关系HIV选择性变异和由于CD4T淋巴细胞的破坏也是促使HIV特异性细胞溶解活力丧失的原因三B淋巴细胞HIV感染后可通过多克隆抗体激活B淋巴细胞使外周血液中B淋巴细胞数量增加分泌免疫球蛋白使IgG和IgM的水平增高同时B淋巴细胞对新抗原刺激的反应性降低因此在HIV感染进展时化脓性感染增加而对流感A病毒疫苗和乙肝疫苗的抗体反应降低HIV感染B淋巴细胞多源活化的机制不明可能是由于缺乏正常T细胞的调节B淋巴细胞被EpsteinBarr病毒激活阶段或HIV直接激活B淋巴细胞三机体的免疫反应初期感染后人体免疫系统即产生针对HIV病毒结构蛋白的各种特异性抗体包括抗gp120gp41p24RTnef等抗体但除了抗gp120的中和性抗体具有抗病毒的作用外其他抗体对机体均无保护作用特异性体液免疫在对抗HIV感染中的作用是有限的抗5HIV的特异性细胞免疫主要有抗HIV的特异性T4细胞免疫反应和抗HIV的特异性T8细胞毒T淋巴细胞CTL免疫反应T4细胞作为免疫系统的中枢细胞在抗HIV的特异性免疫中起重要作用T8细胞是特异性细胞免疫的效应细胞通过分泌各种细胞因子杀死被病毒感染的靶细胞特异性T8细胞毒T淋巴细胞是机体抗HIV最主要的免疫细胞90以上处于原发感染期的HIV感染者体内能检测出特异性的抗HIVT8细胞毒T淋巴细胞急性感染期HIV血浆病毒载量的减少与这类细胞的产生具有密切关系这些抗HIVT8细胞不能完全清除HIV可能与HIV的高度变异HIV抗原的特异性T4细胞的丧失有关参考文献1UNAIDSReportontheglobalAIDSepidemic2008httpwwwunaidsorgcnhttpwenkubaiducom2FeiXFenF20121023httpwenkubaiducom3LiQDuanLEstesJDetalPeakSIVreplicationinrestingmemoryCD4TcellsdepletesgutlaminapropriaCD4TcellsJNature200543411481152