阿德福韦酯片说明书

核准日期2008年02月22日药品名称通用名称阿德福韦酯片商品名称亿来芬英文名称AdefovirDipivoxilTablets汉语拼音AdefuweizhiPian成份主要主要组成成分本品主要成分为阿德福韦酯化学名称92二新戊酰氧甲氧氧膦基甲氧乙基腺嘌呤化学结构式分子式C20H32N5O8P分子量50148性状本品为白色或类白色片适应症适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据并伴有血清氨基酸转移酶ALT或AST持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者规格10mg用法用量患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用本品成人1865岁对于肾功能正常的患者本品的推荐剂量为一日1次一次1片10mg饭前或饭后口服均可治疗的最佳疗程尚未确定勿超过推荐剂量使用患者应当定期监测乙型肝炎生化指标病毒学指标和血清标志物至少每6个月1次据文献报道下列情况可以考虑是否停药1根据拉米夫定的治疗经验HBeAg阳性的患者在使用本品治疗发生HBeAg血清转换后继续治疗6个月检测确认疗效巩固可考虑终止治疗2HBeAg阴性的患者建议长期治疗至少达到HBsAg发生血清转换或失去疗效停药停药时须权衡利弊应当由有经验的医生对患者进行严密监测3在治疗过程中发生失代偿肝病或肝硬化失代偿的患者不推荐停药肾功能损害患者阿德福韦经肾脏排泄因此肾功能不全的患者需要调整给药间期肌酐清除率50mlmin的患者不需要调整给药间期肌酐清除率下表给药次数不能超过表中的推荐次数虽然药代动力学研究中包括了肾功能损害的患者但这些对给药间期调整的指导尚未在临床上评价安全性和有效性因此应当严密监测这些患者的临床疗效尚未在肌酐清除率低于10mlmin的患者中进行研究因此尚无可参考的用药方案肾功能不全患者的推荐给药方案推荐的给药方案来自每周3次高流量透析的研究结果肝功能损害的患者肝功能损害患者不需要调整用药方案不良反应用药12周至48周本品总不良反应发生率为773不良反应有头痛乏力食欲下降口苦恶心腹痛腹胀腹泻便秘血白细胞及血小板减少尿镜检RBC异常ALT升高AST升高磷酸肌酸激酶升高血磷降低肌酐升高淀粉酶升高尿素氮升高文献报道国外临床研究中常见不良反应为虚弱头痛腹痛恶心胃肠胀气腹泻和消化不良禁忌阿德福韦酯禁止用于已经证实对本品过敏的患者警告1停止治疗后的肝炎恶化在停止乙型肝炎治疗包括用阿德福韦酯治疗的患者中已有报告发生肝炎的急性加重所以停止阿德福韦酯治疗的患者必须严密监测肝功能数月包括临床表现和实验室指标需要时应恢复乙型肝炎的治疗2肾毒性在本身有肾功能不全危险因素或有基础肾功能不全的患者中长期使用阿德福韦酯可能引起肾毒性这些患者必须密切监测肾功能并可能需要调整给药间隔时间见用法用量3HIV耐药在有人类免疫缺陷病毒HIV感染但未被诊断或未予治疗的慢性乙型肝炎病人中采用具有抗HIV活性的抗乙型肝炎治疗例如阿德福韦酯治疗可能使HIV产生耐药性4乳酸性酸中毒伴脂肪变性的严重肝肿大HIV的患者在单独使用核苷类似物或与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗时曾有发生乳酸性酸中毒及伴肝脏脂肪变性的严重肝肿大的报告并包括致死病例注意事项1病人停止抗乙肝病毒治疗包括停止使用阿德福韦酯可能会发生肝炎急性加重因此停止抗乙肝病毒治疗的病人应密切监测肝功能若必要应重新进行抗乙肝病毒治疗2对于肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的病人使用阿德福韦酯长期治疗可能会加重肾功能障碍这些病人应密切监测肾功能并适当调整剂量3使用阿德福韦酯治疗前病人应进行人类免疫缺陷病毒HIV抗体检查使用抗乙肝病毒药物如阿德福韦酯可能会对慢性乙肝病人携带的未知或未治疗的HIV产生作用也许会出现HIV耐药4单用核苷类似物或合用其他抗逆转录病毒药物可能会导致乳酸性酸中毒和严重的伴有脂肪变性的肝肿大包括致命事件5因为对发育中的人类胚胎的危险性尚不明确所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施孕妇及哺乳期妇女用药阿德福韦酯在妊娠妇女中的应用没有足够的资料只有在潜在的受益肯定大于对胎儿的风险时才能考虑在妊娠期间使用阿德福韦酯因为对发育中的人类胚胎的潜在危险性尚不明确所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄期妇女要采取有效的避孕措施本品对孕妇及HBV母婴传播的影响未进行研究因此应当遵照标准的推荐方案对婴儿实施预防免疫以防止新生儿感染HBV目前尚不知阿德福韦是否会分泌到人乳哺乳期妇女使用本品应避免授乳儿童用药阿德福韦酯在18岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确本品不宜用于儿童和青少年老年用药本品在65岁以上老年患者中的疗效和安全性尚未明确药物相互作用阿德福韦酯在体内快速转化为阿德福韦在浓度显著高于体内观察到的浓度时4000倍阿德福韦对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用CYP1A2CYP2C9CYP2C19CYP2D6和CYP3A4阿德福韦不是这些酶的作用底物但是尚不清楚阿德福韦是否诱导CYP450酶根据体外实验的结果和阿德福韦的肾脏消除途径阿德福韦作为抑制剂或底物由CYP450介导与其它药物发生相互作用的可能性很小阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄10mg阿德福韦酯与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酯或合用药物的血清浓度10mg阿德福韦酯与100mg拉米夫定合用两种药物的药代动力学特性都不改变10mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时应当慎重因为两种药物竞争同一消除途径可能会引起阿德福韦或合用药物的血清浓度升高药物过量每日服用阿德福韦酯500mg两周和250mg十二周会引起胃肠道不良反应如果发生过量服药应对毒性反应进行监测并进行必要的治疗如果发生药物过量必须监测患者是否有中毒的证据必要时采取标准的支持疗法可以通过血液透析清除阿德福韦阿德福韦经体重校正后的血液透析清除率中位数为104mlmin尚未进行腹膜透析清除阿德福韦的研究药理毒理作用机制本品是一种口服抗病毒药阿德福韦酯在体内代谢成阿德福韦阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物在细胞激酶的作用下进一步被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBVDNA多聚酶逆转录酶一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止阿德福韦二磷酸盐对HBVDNA多聚酶的抑制常数Ki是01M但对人类DNA多聚酶和的抑制作用较弱Ki值分别为118M和097M抗病毒活性在转染HBV的人肝瘤细胞系中阿德福韦抑制50病毒DNA复制的浓度IC50为0225M耐药性对接受阿德福韦酯治疗仍然可检测到血清HBVDNA的患者进行了长期耐药性分析96144周确定了rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关体外研究发现rtN236T变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低414倍产生这种变异的66名患者的血清HBVDNA发生反跳rtAl81V变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低253倍产生这种变异的23名患者发生反跳与阿德福韦耐药相关的变异发生率048周为006294996周为2629397144周为1831633年的累计发生率为39交叉耐药性在HBVDNA多聚酶基因上含对拉米夫定耐药相关突变rtL180MrtM204IrtM204VrtL180MrtM204VrtVl73L的重组HBV变异株在体外对阿德福韦敏感在含拉米夫定耐药相关变异HBV的患者中阿德福韦酯也显示了抗HBV作用其血清HBVDNA下降的中位数为43log10拷贝ml含DNA多聚酶突变rtTl28N和rtRl53Q或rtWl53Q与乙型肝炎免疫球蛋白耐药相关的HBV变异株在体外对阿德福韦敏感体外研究显示表达与阿德福韦耐药相关的rtN236T突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低23倍而与阿德福韦耐药相关的rtAl81V突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低3倍毒理研究慢性毒性在动物试验中以组织学改变和或尿素氮及血清肌酐升高为特征的肾小管肾病是阿德福韦酯的主要剂量限制性毒性反应在动物试验中观察到的肾毒性发生的暴露量约为推荐的人治疗量10mg天下的310倍遗传毒性在体外小鼠淋巴细胞瘤试验中有或无代谢活化阿德福韦酯有致突变作用在人外周血淋巴细胞试验中无代谢活化时阿德福韦酯能诱导染色体畸变阿德福韦酯小鼠微核试验结果为阴性阿德福韦在有或无代谢活化时Ames试验结果为阴性生殖毒性当暴露量大约为人治疗剂量下暴露量的19倍时未见对大鼠生育力的影响大鼠经口给予阿德福韦酯暴露量分别约为人治疗剂量10mg天下的23和40倍未见胚胎毒性和致畸作用妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦在能产生明显母体毒性的剂量时相当于人体暴露量的38倍胚胎毒性和胎仔畸形全身性水肿眼泡凹陷脐疝和尾巴扭结的发生率增加在静脉注射剂量相当于人暴露量12倍时未见不良影响致癌性小鼠和大鼠经口给予阿德福韦酯剂量分别相当于人治疗剂量时暴露量的10倍和4倍时未见致癌作用药代动力学据国外文献报道阿德福韦酯是活性成分阿德福韦的前体药物口服给药后阿德福韦酯迅速地转化为阿德福韦健康志愿者与慢性乙肝病人服用阿德福韦酯的药代动力学相似口服阿德福韦酯10mg后阿德福韦的生物利用度为59慢性乙型肝炎患者单剂口服本品10mg后达到血药峰浓度Cmax的中位数时间为175小时范围05840小时Cmax的中位数为16709663056ngmlAUC0的中位数为204401097535605nghml血浆阿德福韦以二房室方式消除末端消除半衰期为748165h阿德福韦在浓度范围为0125gml时体外与人血浆或血清蛋白结合率4静脉注射10或30mgkg天稳态分布体积分别为39275和3529mlkg临床前研究表明口服阿德福韦酯后阿德福韦在大多数组织有分布分布浓度最高的组织包括肾脏肝脏和肠道组织根据体外实验结果和已知阿德福韦的消除途径阿德福韦通过CYP450介导与其它药物发生相互作用的可能性较小口服阿德福韦酯10mg稳态24h从尿中回收阿德福韦45健康成年中国受试者空腹口服单剂量10mg20mg40mg阿德福韦酯AUC024分别为2294137004336211133和7066618585nghmlAUC0分别为2330737164378511113和7122118531nghml半衰期分别为681084745113和768175h药物达峰时间Tmax分别为12803611406和11104h峰浓度Cmax分别为23534874794834和85311879ngml轻度肾损害肌酐清除率50mlmin对阿德福韦酯的代谢影响不大中度和重度肾损害病人肌酐清除率中度和重度肝损害对阿德福韦酯的药代动力学影响不大不需调整剂量食物不影响阿德福韦的药代动力学贮藏遮光密封在阴凉不超过20干燥处保存包装双铝箔包装14片小盒28片小盒有效期24个月执行标准YBH00462008批准文号国药准字H20080032生产地址山东省济南市工业北路243号邮政编码250100电话号码053183128888传真号码053183126688网址wwwqilupharmacom