药理学重点(桂林医学院)

第十三章 利尿药 分类 代表药 作用部位高效 呋塞米 抑制髓袢升粗段皮质部·髓质部Na·Cl重吸收 中效 氢氯噻嗪 抑制远曲小管近端Na·Cl重吸收 低效 螺内酯 抑制远曲小管·集合管Na·Cl交换 利尿药的共同机制：抑制肾小管对水和电解质的重吸收。 一、利尿药：是一类作用于肾脏，促进体内水和电解质的排泄，使尿量增加的药物。 1、高效能利尿药：呋塞米(furosemide)，依他尼酸(ethacrynic acid)，布美他尼 药理作用和机制：1.抑制髓袢升支粗段髓质皮质部NaCl再吸收而发挥利尿作用；2.直接扩张血管 临床应用：1.急性肺水肿和脑水肿2.严重水肿： 心、肝、肾性水肿3.急慢性肾衰，排K＋作用4.高钙血症，排Ca2＋作用5.加速毒物排泄： 结合输液 不良反应：1水与电解质紊乱 低血容量、低K＋、低Na＋低Cl－碱血症、低血镁2.耳毒性，氨基甙类抗生素3. 高尿酸血症，诱发痛风 4. 胃肠道影响 2、中效能利尿药：噻嗪类、氢氯噻嗪 药理作用和机制：1.利尿作用：抑制远曲小管近端NaCl的重吸收2.抗利尿作用：尿崩症3.降血压作用：早期： 利尿，致血容量降低，降低血压，长期： 通过扩张外周血管达到降压效果。 临床应用：1. 各种原因引起的轻、中度水肿2. 高血压3. 尿崩症4. 特发性高尿钙伴有尿结石者：促进PTH调节的远曲小管Ca2+的重吸收，抑制尿钙的排出 不良反应：1电解质紊乱2高尿酸血症3代谢变化：导致高血糖、高脂血症4过敏反应：与磺胺类有交叉过敏反应 3、低效能利尿药： 螺内酯 (安体舒通)其化学结构与醛固酮相似 药理作用和机制：竞争性抑制远曲小管和集合管上皮细胞内醛固酮受体，促进排Na+ 、保K+ ，利尿作用慢、弱、久。 临床应用：1. 各种与醛固酮升高有关的水肿（肝、肾性）2. 充血性心力衰竭 不良反应：1高血钾，肾功能不全者慎用2. 性激素样副作用 螺内酯(spironolactone) 氨苯蝶啶 阿米洛利 药理作用及机制：1. 抑制远曲小管和集合管对Na+的重吸收（阻滞Na+ 通道） 2. 抑制远曲小管、集合管对K+ 的分泌，降低Na+ 的重吸收，使管腔负电荷下降，外电位差下降，K离子分泌减少。 临床应用：与排钾利尿药合用治疗顽固性水肿 不良反应：较少1. 高钾血症，肝肾功能不全者慎用 2. 嗜睡，恶心，呕吐，腹泻等 乙酰唑胺：制碳酸酐酶，抑制重碳酸盐的重吸收 临床应用：1.治疗青光眼2.急性高山病3.碱化尿液4.纠正代谢性酸中毒 二、脱水药：渗透性利尿药，同特点：1. 不易通过毛细血管进入组织2. 易经肾小球滤过3. 不易被肾小管再吸收 甘露醇：一种已六醇，药用20%浓度，静脉给药 就脱水，口服给药 成泻药 药理作用：1. 脱水作用：血浆渗透压升高，致组织间液水分向血浆转移，组织脱水2. 利尿作用：① 稀释血液，增加循环血容量，致肾小球滤过率增加，尿量增加，② 肾小管腔液渗透压（不重吸收）升高，利尿③扩张肾血管，使肾髓质血流量增加，使髓质间液Na+减少，髓质高渗区渗透压下降，利尿作用增加。 临床应用：1.脑水肿、青光眼：治疗脑水肿、降低颅内压的首选药、用于青光眼急性发作，降低眼内压2. 预防急性肾功能衰竭① 在肾小管腔液中发生渗透作用，水重吸收功能降低，尿量增加，② 使小管内有害物质稀释—保护肾小管不被坏死—预防急性肾衰 第二十八章 胰岛素及降血糖药 胰岛素（口服无效，一般注射给药） 分类：1、超短效：注射后15分钟起作用，高峰浓度1~2小时。2、短效(速效)：注射后30分钟起作用，高峰浓度2~4小时，持续5~8小时。3、中效(低鱼精蛋白锌胰岛素)：注射后2~4小时起效，高峰浓度6~12小时，持续24~28小时4、长效(鱼精蛋白锌胰岛素)：注射后4~6小时起效，高峰浓度4~20小时，持续24~36小时。 药理作用：1、糖代谢 2、脂肪代谢 3、蛋白质代谢 4、长时间作用（通过增加或降低一些酶的合成）5、加速心率，加强心肌收缩力和减少肾血流量 临床应用：1、Ⅰ型糖尿病 2、Ⅱ型糖尿病 3、围手术期；出现严重的急性并发症或应激状态时需临时使用胰岛素度过危险期；出现严重慢性并发症；合并一些严重的疾病，如冠心病、脑血管病、血液病、肝病等；妊娠糖尿病及糖尿病合并妊娠的妇女，妊娠期、分娩前后、哺乳期，如血糖不能单用饮食控制达到要求目标值时，需用胰岛素治疗，禁用口服降糖药。继发性糖尿病和特异性糖尿病人。 不良反应：1、低血糖反应（轻者饮糖水或进食，重立即静注高渗葡萄糖） 2、过敏反应（或高纯度制剂，或用人胰岛素，可用抗组胺药处理） 3、胰岛素抵抗（急性型、慢性型） 4、皮下注射局部红肿、结块和皮下脂肪萎缩；体重增加；屈光不正。 口服降糖药 ⑴促胰岛素分泌剂 磺酰脲类：格列本脲、格列齐特、甲苯磺丁脲（老人和肾功能不全者忌用） 作用机制：（1） 对胰岛β细胞的作用：已知SU在发挥对胰岛β细胞的作用时，必须先与β细胞表面的SU受体相结合，然后与β细胞表面的ATP敏感钾通道藕联，使此通道关闭，细胞膜去极化，从而释放胰岛素。因此，SU能刺激β细胞释放胰岛素，从而降低血糖。不同的SU结合的SU受体不同，如格列本脲是与140KDa受体蛋白结合，而格列美脲则是与65KDa受体蛋白结合，因而不同的SU对β细胞的作用并不完全相同。（2） 胰外作用：SU可以促进肝糖原合成，减少肝糖的产生，并能减缓肝脏葡萄糖向血液中的释放速率。同时，SU可使周围组织对葡萄糖的摄取、利用增加，并可增加细胞膜上胰岛素受体的数量，从而使机体的胰岛素敏感性增加。 适应证：主要适用于胰岛β细胞尚有一定分泌功能的2型糖尿病患者，经一度饮食控制和运动治疗未能满意控制高血糖者。 禁忌证：①1型糖尿病；②糖尿病并发酮症酸中毒、高渗性昏迷等急性并发症；③严重感染、手术创伤等应激情况；④活动性肺结核；⑤妊娠；⑥严重心、肺、肝、肾、脑等并发症；⑦血液病：溶血性贫血、白细胞或血小板或全血细胞减少等；⑧严重甲状腺功能不全者；⑨有过磺酰脲类药物过敏或与磺酰脲类药物结构相似药物（如磺胺药）过敏史者。 不良反应：胃肠道反应、过敏性皮疹、嗜睡、眩晕、神经痛以及体重增加；可能出现黄疸肝损害、粒细胞减少、溶血性贫血；持久性低血糖 ②氯茴苯酸类：瑞格列奈、那格列奈 ⑵双胍类：二甲双胍、苯乙双胍（停用） ⑶噻唑烷二酮类：罗格列酮、吡格列酮 药理作用：①改善胰岛素抵抗、降低高血糖②改善脂肪代谢紊乱③对Ⅱ型糖尿病并发症防治作用④改善胰岛β细胞功能 临床应用：主要用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病。 不良反应：体重增加和水肿（和胰岛素合用更明显）、嗜睡、肌肉和骨骼疼痛、头疼、消化道反应 ⑷α-葡萄糖苷酶抑制剂（用于各型糖尿病）：阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖 ⑸醛糖还原酶抑制剂：依帕司他 第三十六章 抗菌药物概论 抗菌药物的联合应用：其目的在于：发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效，对混合感染或末作细菌学诊断的病例扩大抗菌范围，降低药物的毒副反应，延缓或养活细菌耐药物的发生。 联合用药的可能效果：根据抗菌药的作用性质，一般将分为四大类。第一类为繁殖期杀菌剂（1），如青霉素和头孢菌素类等。第二类为静止期杀菌剂（2），如氨基糖苷类和多粘菌素类等。第三类为速效抑菌剂（3），如四环素类、大环内酯类和氯霉素等。第四类为慢效抑菌剂（4），如磺胺类等。 联合用药结果：无关：联合应用≤较强的单一药物作用；相加：联合应用=各药作用之和；增强：联合应用>各药作用之和；拮抗：联合应用——无效或疗效减弱 第三十七章 人工合成抗菌药物 一、喹诺酮类（广谱杀菌剂、有抗生素反应、主要G-、母核4-喹诺酮）：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星第一代：萘啶酸，已淘汰、第二代：吡哌酸，已淘汰、第三代：诺氟沙星、第四代：曲伐沙星 注：第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子，统称氟喹诺酮类） 药理作用（喹诺酮类三、四代产品）：1、抗菌谱广，抗菌活性强；对G+需氧菌作用明显加强，对G-有强大杀菌作用2、药代动力学特性好3、细菌对本类药与其他抗菌药物间无交叉耐药性4、临床应用广泛5、不良反应少5%-10% 抗菌作用机制：抑制DNA解旋酶和拓扑异构酶Ⅳ 耐药性（用万古霉素治疗，但有肝毒性） 特点：第三代，母核六位碳上引入氟原子，并在侧链上引入哌嗪环或恶唑环 耐药机制：细菌细胞膜通透性改变，使药物不能进入细菌胞体内或耐药菌外排药物，造成低浓度耐药 L细菌DNA螺旋酶基因突变，使作用靶位构象改变，造成高浓度耐药 抗菌谱：广谱、杀菌剂。对需氧及厌氧菌均有杀菌作用。G-菌，包括铜绿假单胞菌，G+菌，包括耐药金葡菌, 结核杆菌，支原体，衣原体，军团菌,弯曲菌 药代动力学特性良好： 1)口服吸收好，血药浓度高（口服、注射制剂） 2)半衰期相对长 3)血浆蛋白结合率低，表观分布容积值较大 4)分布广泛，组织药物浓度高 临床应用：呼吸系统感染：尤其是下呼吸道感染，对铜绿假单胞菌、肺炎球菌、厌氧G+球菌等较弱 泌尿生殖系感染 胃肠感染 骨、关节、软组织感染 耐青霉素、头孢菌素及四环素的细菌感染 不良反应：少，发生率平均约为5% 1、胃肠反应 中枢兴奋症状：癫痫 环丙沙星>依诺沙星>培氟沙星。机制：透过血脑屏障，阻断GABA与受体结合。防范：神经系统疾病患者慎用。2、关节痛，关节炎机制：可损害幼年动物关节软骨。防范：孕妇和婴幼儿慎用 3、光敏反应，表现：光感性皮炎，皮肤灼伤和水疱。防范：避免直接暴露于阳光，慎用司帕沙星、洛美沙星，培氟沙星，依诺沙星、氟罗沙星 氟嗪酸（氧氟沙星）：第三代喹诺酮类 抗菌谱广，对厌氧菌，支原体、结核杆菌及铜绿假单胞菌作用良好 痰、尿液及胆汁中药物浓度高，可通过血脑屏障，尿液中浓度是喹诺酮类中最高 用于下呼吸道感染，耐药伤寒、淋球菌，衣原体或支原体混合泌尿系、胆道、腹腔及耳、鼻、喉科感染；难治性结核病。 左氧氟沙星：氧氟沙星左旋体，抗菌谱相同，抗菌活性、水溶性增强，不良反应是常用喹诺酮类药物中最少的 二、磺胺类 分类：根据口服吸收难易及应用不同，分为三类，用于全身性感染的磺胺药：口服易吸收。根据t1/2长短分为三类： 短效类（<10 h）：磺胺异噁唑（SIZ） 中效类（10-24 h）：磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲噁唑 长效类（>24 h）：磺胺对甲氧嘧啶（SMD）、磺胺间甲氧嘧啶（SMM）、磺胺多辛（SDM，周效磺胺 抗菌机制：氨苯磺酰胺结构与PABA(对氨苯甲酸)相似，竞争性地与FH2合成酶结合，抑制FH2合成，抑制核酸合成，进而抑制细菌生长繁殖 耐药机制：细菌PABA产生增加，削弱磺胺竞争性；细菌FH2合成酶改变，亲和力下降；细菌灭活药物能力增强；细菌代谢途径改变；细胞膜或胞壁对药物通透性降低 临床应用：全身性感染：流行性脑脊髓膜炎首选磺胺嘧啶（SD），鼠疫，痢疾；肠道感染：细菌性痢疾，溃疡性结肠炎；局部感染：烧伤或大面积创伤，眼部感染 不良反应：1、肾脏损害，表现：结晶尿、血尿、管形尿，以SD常见 –机制：其乙酰化物在尿中溶解度小，易形成结晶，损害肾脏。预防：查尿常规；服等量NaHCO3；多饮水2、血液系统损害 –表现：红细胞、粒细胞、血小板减少 –机制：抑制造血系统FH4合成 –预防：查血常规；及时停药，6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者慎用；3、核黄疸症 –表现：新生儿致死性脑核黄疸症 –机制：与胆红素竞争结合血浆蛋白，游离胆红素增多，进入脑中胆红素增多。预防：新生儿、婴幼儿、孕妇禁用4、肝损害 –表现：黄疸，肝功能减退；急性肝坏死 –机制：经肝脏代谢，肝中药物浓度高 –预防：肝功能不全者禁用。5、过敏反应：皮疹，血管神经性水肿 磺胺嘧啶（SD）：中效磺胺类。对脑膜炎双球菌，溶血链球菌、肺炎球菌、淋球菌及弓形虫均有较强抑制作用。治疗脑膜炎球菌所致流行性脑膜炎首选药。与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病用于艾滋病患者奴卡菌感染。肾损害较常见 磺胺甲噁唑（SMZ）：中效类磺胺，又称新诺明。抗菌谱广，作用强，抑制大多数G-和G+菌对放线菌、奴卡菌、衣原体、弓形虫敏感。用于单纯性（大肠杆菌性）尿道感染，伤寒、流行性脑膜炎等 变态反应较常见，可造成肾损害 甲氧苄啶（TMP）又称磺胺增效剂：抗菌谱与磺胺甲噁唑相似，抗菌活性弱。对G+、G-菌敏感，但单用易产生耐药性。抗菌机制：抑制FH2还原酶，使FH2不能还原成FH4，妨碍核酸合成 TMP与磺胺合用机制：抗菌谱相似，主要适应症相同 双重阻断叶酸代谢，增强抑菌作用，甚至出现杀菌作用。减少耐药菌株产生。药代动力学特性相似，TMP毒性小，合用减少磺胺和自身用量，减少不良反应发生 第三十八章β-内酰胺类抗生素 分类：青霉素类：天然青霉素、半合成青霉素；头孢菌素类：一、二、三、四代ˉ非典型的β-内酰胺类、头霉素类；氧头孢烯类：碳青霉烯类、单环β-内酰胺类、β-内酰胺酶抑制药 影响因素：① 药物透过革兰阳性菌细胞壁或阴性菌脂蛋白外膜（即第一道穿透屏障）的难易；② 对 HYPERLINK "http://baike.baidu.com/view/2853058.htm" \t "_blank" β-内酰胺酶（第二道酶水解屏障）的稳定性；③ 对抗菌作用靶位PBPs的亲和性。 抗菌机制：作用于青霉素结合蛋白（PBPs），阻碍细胞壁合成，使细胞壁缺损，水分渗入，菌体膨胀裂解触发细菌自溶酶，使细菌裂解溶化 影响抗菌作用因素：药物穿透G+球菌细胞壁或G-杆菌外膜(第一道穿透屏障) 难易；药物对 B-内酰胺酶（第二道水解屏障）稳定性；药物与PBPs亲和力 1、青霉素类抗生素 （一）青霉素又称苄青霉素、青霉素G（繁殖期杀菌剂） 抗菌谱1.G+菌。 高度敏感、G-菌。高度敏感 作用机制：繁殖期杀菌剂，抑制细菌的PBP2的转肽酶发挥细菌细胞壁（主要粘肽）合成的作用 耐药机制：1、产生水解酶2、β-内酰胺酶与抗生素牢固结合 PBPs的组成和功能发生变化 临床应用：青霉素为治疗A组和B组溶血性链球菌感染、敏感 HYPERLINK "http://baike.baidu.com/view/2716.htm" \t "_blank" 葡萄球菌感染、气性坏疽、梅毒、鼠咬热等的首选药。 HYPERLINK "http://baike.baidu.com/view/492593.htm" \t "_blank" 肺炎球菌感染和脑膜炎时也可采用，当病原菌比较耐药时，可改用万古霉素或利福平。青霉素也是治疗草绿色链球菌心内膜炎的首选药。还可作为放线菌病、 HYPERLINK "http://baike.baidu.com/view/205784.htm" \t "_blank" 钩端螺旋体病、梅毒、回归热等及预防 HYPERLINK "http://baike.baidu.com/view/124838.htm" \t "_blank" 感染性心内膜炎发生的首选药。破伤风、白喉病人采用青霉素时应与抗毒素合用。 不良反应：1、变态反应，常见：过敏性休克，溶血性贫血，药疹，药热；罕见：嗜酸粒细胞增多症，颅内压增高。机制：青霉素降解产物等致敏原所致。预防：询问过敏史，皮肤过敏试验。急救：肾上腺素，氢化可的松等2、赫氏反应：青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体、雅司、鼠咬热、炭疽病等时，出现症状加剧，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心跳加快等，发生于治疗内6-8 h，12－24 h内消失。机制：形成螺旋体抗原-抗体免疫复合物。螺旋体释放非内毒素致热原，对晚期心血管或神经梅毒患者危及生命 （二）半合成青霉素：①耐酶青霉素类。异噁唑类青霉素：苯唑西林，氯唑西林，双氯西林和氟氯西林等。耐酶，可口服，胃肠吸收好，仅用于耐药金葡菌所致严重感染，以及需长期用药的慢性感染 ②广谱青霉素类。氨苄西林，阿莫西林（羟氨苄青霉素）。特点：1. 对G+和G-菌均有杀菌作用、2. 可口服 、3. 不耐酶，对耐药金黄色葡萄球菌无效 ③抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类。羧苄西林。对铜绿假单胞菌，变形杆菌，产黑色素类杆菌，放线菌属，某些厌氧菌作用较强；用于铜绿假单胞菌全身感染，变形杆菌，大肠杆