雄黄、水银、砒霜的的毒性研究

雄黄的毒性研究雄黄主要成分为As2S2或As4S4作为我国一种重统中药现代药理学证明雄黄具有抗肿瘤镇痉止痛杀虫和抗菌等功效尤其是近年来其对慢性粒细胞白血病和实体瘤出的良好治疗效果得到了世界的广泛关注长期以来中医认为雄黄有毒内服宜慎不可久用因此雄黄受到药监部门的严格控制正确的利用雄黄其有效作用而降低或避免毒性是关键然而由于缺乏系统的安全性研究迄今对雄黄的相对安全剂量及其用药时间尚不清楚临床上由于不合理的使用雄黄或含雄黄中成药而导致中毒的情况时有发生因此正确使用雄黄人们对雄黄开展毒性研究1雄黄的毒理学研究11雄黄的急性毒性岳旺等4曾最早对常德产雄黄的急性毒性进行研究结果表明其对昆明种小鼠的半数致死量medianlethaldoseLD50为3207gkg1ig给予雄黄后小鼠可立即死亡并出现肝肺充血后来康永等5和仝燕等6对湖南石门产雄的研究结果却表明雄黄并无明显的急性毒性LD5010gkg1上述研究结果出现很大的差异原因可能为产地不同雄黄毒性成分的含量不同所致目前炮制是控制雄黄毒性的主要手段为考察炮制对雄黄急性毒性的影响李信民等7以ICR小鼠为对象ig给予小鼠炮制雄黄混悬液测得其LD50为19311gkg195可信区间为183204gkg1张伟等8则分别对天然雄黄和精制雄黄进行了研究结果显示经Bliss法计算ig给予小鼠天然雄黄混悬液剂量为321076gkg1而ig给予小鼠精制雄黄混悬液LD50为25gkg1且7d内小鼠饮食饮水正常生长状况良好外观和行为等均无异常表现无一死亡提示精制雄黄25gkg1仍是安全的上述研究结果表明炮制或加工处理后雄黄的急性毒性很低12雄黄的长期毒性康永等5和仝燕等6给成年大鼠ig给予雄黄连续6周结果发现雄黄02和04gkg1组尿素氮含量明显升高肝细胞有浊肿和脂肪样变性肾近曲小管有脂肪样变性间质充血并有炎症细胞浸润等现象这表明雄黄具有一定的长期毒性并且肝和肾可能是主要的靶器官为研究炮制对雄黄长期毒性的影响张亚敏等9对雄黄生品和炮制品分别进行了长期毒性实验结果发现雄黄生品049和098gkg1和炮制品351gkg1均可引起血红蛋白和血清谷丙转氨酶含量降低且雄黄生品098gkg1组大鼠的肝可见点状坏死肝细胞可见嗜酸性改变和部分核皱缩范麒如等10则分别观察了天然雄黄和精制雄黄的长期毒性结果发现连续ig给药4周后各给药组与对照组相比小鼠肝脏器系明显降低但天然雄黄降低作用更明显且天然雄黄组小鼠病理检查可见明显肝损伤上述结果提示炮制或加工处理后雄黄可能仍具有一定的长期毒性但较天然雄黄的长期毒性明显降低二雄黄的毒性与炮制的研究雄黄的主要成分是As2S2或As4S4此外还含有少量的As2O3及As2O5As2S2或As4S4不溶于水微溶于稀酸难于吸收一般认为毒性很小As2O3及As2O5溶于水是雄黄发挥药效或产生毒性的主要成分雄黄经过水飞炮制后可溶性的成分大部分被去除剩余成分主要为不溶性的As4S4还有少量可溶性成分雄黄中的砷进入机体后会发生复杂的变化可溶性的As2O3或As2O5和难溶性的As2S2或As4S4进入体内后都可进行生物转化一般认为砷在体内的简要代谢过程为iAsiAsMMAMMADMADMA尿排出雄黄的炮制方法有干研法水飞法煮法熬法油熬法复制法火飞法等而以干研法和水飞法最为常用雄黄经水飞成极细粉未在反复操作中As203就逐渐溶解去除同时雄黄中主要成分二硫化二砷不溶于水故水飞对其没有影响实验证明用水飞法除去As203是一个较好的方法水飞时用水量越多则As203含量就越低当用水量为1125时As203含量已接近lmgg1250时As203已降至021mgg以下目前许多研究者己尝试将雄黄加工提升至纳米级尺寸这些方法虽在一定程度提高了雄黄的生物利用度但是由于是混悬液入药仍然存在活性成分不明确不能完全溶解等原因造成制剂困难加之生产纳米雄黄需要大型设备和先进的技术普及使用尚有困难这些现状都严重的制约了它的进步开发和临床应用张静红等利用微生物炮制雄黄发现微生物新法炮制雄黄后药效增强砷蓄积毒性降低为科学炮制雄黄提供了新的思路三雄黄的安全剂量梁爱华等2在雄黄中As2S2质量分数为90可溶性砷为1696mgg1情况下给小鼠单次灌胃给药的LD50为205gkg1等于摄入可溶性砷348mgkg1相当于人日用量约12812倍而给大鼠反复灌胃给药时雄黄超过一定剂量用药达到2个月或以上时可造成肾脏和肝脏病理损害其中肾脏显示更为敏感大鼠灌胃雄黄12个月的无明显毒性剂量NOAEL分别为1602010mgkg1d1累积摄入可溶性砷814204153mgkg1估计临床使用雄黄的相对全剂量范围为10160mg依用药时间不同结论反复使用雄黄时建议在可溶性砷17mgg1的条件下雄黄用药12周时剂量不超过160mg用药24周时剂量不超过20mg如果降低剂量至10mg或以下则在用药6周内相对安全综上所述雄黄具有一定的砷毒性其毒性大小与炮制加工给药剂量和给药时间等密切相关深入研究雄黄的毒性安全剂量为雄黄在临床的应用打下一定的理论基础参考文献1张志杰周群尉京志张艳玲孙素琴黄璐琦等我国药用雄黄的晶体结构鉴定J光谱学与光谱分析20113122912962江苏新医学院中药大词典M上海上海人民出版社197723273周超凡林育华传统中药雄黄应用概况及其安全性J药物不良反应杂志2008102104109砒霜的毒性研究进展1砒霜的毒性砒霜是剧毒药物家兔静脉注射LD为10mgkg人经口服As2O3最小致死量MLD为076mgkg当人体摄入超量的As2O3时就会出现急性或慢性中毒症状损伤的程度取决于摄入人体As2O3的量途径和持续时间As2O3中毒机制在于与巯基的强亲和力它能与多种含巯基的酶结合如丙酮酸氧化酶单胺氧化酶葡萄糖脱氢酶乳酸脱氢酶细胞色素氧化酶等从而使细胞的呼吸和氧化过程降低细胞有丝分裂发生紊乱砒霜的毒性峻烈口服550mg即可中毒致死量60200mg中毒后的临床表现主要有以下症状胃肠道反应急性中毒多在口服后051h后出现口咽干燥灼热流涎剧烈呕吐吞咽困难腹痛腹泻吐出物初似米泔样后呈黏液或胆汁状腹泻大便如米泔样挟有血丝大量吐泻可出现极度衰弱引起脱水休克肝肾损害症状肝损害明显可出现黄疸肝昏迷肾功能受损出现蛋白尿血尿神经系统症状急性期可见头晕头痛烦躁不安惊厥昏迷部分患者缓解后发生多发性神经炎或有吞咽困难发音障碍个别产生精神症状如幻听等呼吸系统症状可见呼吸困难发绀重症患者可因呼吸中枢麻痹于中毒后24h至数日而死亡循环系统症状可见血压下降心律失常可并发中毒性心肌病阿斯综合征急性砒霜中毒者多于24h内死亡病者眼结膜充血鼻及口腔黏膜充血水肿或糜烂出血即所谓七窍出血患者大多死于肝肾功能衰竭和呼吸麻痹2砒霜的现代临床应用传统认为砒霜有蚀疮祛腐杀虫劫痰截疟等作用用于痔疮瘰疬痈疽恶疮走马牙疳癣疮寒痰哮喘疟疾痢疾等病证现代研究表明砒霜所含的成分As2O3为良好的抗癌剂能对肿瘤细胞产生细胞毒作用抑制肿瘤细胞核酸代谢干扰DNARNA的合成诱导肿瘤细胞产生凋亡并能抑制肿瘤细胞端粒酶的活性从而发挥抗癌效应临床还可用于多种肿瘤的治疗现就近十年砒霜临床研究概述如下21急性早幼粒细胞白血病自20世纪70年代我国学者应用砒霜治疗本病以来砒霜已成为治疗急性早幼粒细胞白血病APL的主要药物临床应用As2O3注射液治疗APL疗效突出这是传统医学对攻克恶性肿瘤作出的一大重要贡献著名的科学杂志曾著文称之为这是继全反式维甲酸之后又一令人震惊的发现有研究表明As2O3诱导HL60细胞凋亡与抑制Sulvivin基因表达激活Caspase3蛋白的活性有关1这也是砒霜治疗白血病的主要机制之一22原发性