医学论文：中药注射剂的风险及管理措施.doc

中药注射剂的风险及管理措施 [摘要]：通过分析中药注射剂的风险成因，提出相应的风险管理措施，以提高中药注射剂治疗水平，降低用药风险。 [关键词]：中药注射剂；风险成因；风险管理措施 中药注射剂室在中药制剂基础上发展起来的非传统型，具有注射剂所共有的优点，又在一定程度保留了中医药特色，在医疗实践中发挥了巨大作用。通过中药注射剂的大量临床应用，尽管取得不少显著疗效，却因出现各种不良反应/事件（ADR/ADE）而日益引起广泛关注。近些年来，关于中药注射剂安全性问题的报告有增加的趋势。因此，临床使用中药注射剂必须高度警惕其（ADR/ADE）的发生，进行中药注射剂风险管理势在必行。 1 中药注射剂的风险成因 引起中药注射剂的风险是多方面的，中药注射剂由于成分复杂，目前还不能做到提取有效成分的单体来配置；未除尽的动植物蛋白，鞣质灯杂质极易引起变态反应；药物本身在生产或储存过程中又可能长生新的杂质；临床不合理配伍，配置操作过程中污染等因素都可能诱发中药注射剂的风险。总结中药注射剂风险发生的原因，主要有以下几个方面： 药品质量标准控制方面因素 中药注射剂的质量标准控制问题是诱发安全性问题的重要原因，中药 注射剂是根据传统的中医药理论和临床应用有效的方剂，将化学成分复杂的中药材运用现代制药技术进行提取、纯化而成。目前使用的中药注射剂约半数为复方制剂。中药材因品种、产地、生长环境和年限、采收工艺、加工、储存条件不同，其化学成分会有差异，例如不同产地的穿心莲的指纹图谱中，虽然都出现了相应的特征性成分峰，但峰面积比值不尽相同；地理位置相对接近的药材指纹图谱较为接近，提示药材生产固定产地，推广规范化种植能确保质量的稳定可控。不同厂家的同一中药注射剂品种因生产工艺不同或操作条件、参数未能规范，也能造成注射剂质量不稳定，疗效相差甚远。如鱼腥草用超临界CO2萃取法提取的主要成分是癸酰乙醛，而用水蒸气蒸馏法提出的主要成分为甲基正壬酮。不合理的生产工艺会增加杂质的残留，复方制剂中多种中药混合提取时，由于有些化学成分之间会产生助溶的作用，往往也将一些大分子化合物、杂质同时提取出来，如淀粉、多糖、蛋白质、粘液质、鞣质、色素、树胶、无机盐等。这些杂质进入人体后会刺激机体产生相应的抗体、增加用药风险。另外，注射液在储存的过程中常常会产生沉淀物。目前国家批准生产的有上百种中药注射剂，对于他们的药理、毒素、药物代谢作用及安全性评价研究上尚不深入，其中大部分品种的质量控制方法还有待完善，为了提高中药制剂的质量标准，加速中药现代化建设，国家食品药品监督管理局于2000年8月印发了《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求》，要求对国内74个中药注射剂进行指纹图谱的建立工作。指纹图谱是指在某一规定的实验条件下能够标示被测物化学特征的色谱图或光谱图，科用于定性，但不能对注射剂中的杂质进行严格控制；而且，这项技术要求目前虽然已经开始实施，但还在建立与完善过程中。 1.2 药品的联合应用 在临床使用中，中药主色剂与化学药物注射剂输液配伍后常会引起溶液的PH值发生变化或发生氧化聚合物灯化学反应而形成不溶性微粒，因而变态反应的发生率很高，严重时易引起过敏性休克，甚至导致死亡。虽然临床上都使用有终端过滤器的输液器，科滤掉大部分微粒，但是一般输液器对15μm的颗粒无明显祛除效果，人体内毛细管最狭窄的地方只有4μm。不溶性微粒对人体可产生刺激引起发炎、抗原反应、微血管阻塞，造成局部坏死或肿块、这也是中药注射剂一起药品不良反应的主要原因。所以，应尽量避免多种药品联合使用。 1.3 临床使用编织不当 中药注射剂的安全性问题有很多与临床用药未能准确进行辩证有关。中药的使用讲究“对症下药”。用药对症则中药就是安全的，毒副作用少；用药不对症则中药不仅无效，而且还会出现不良症状，严重的会致死 用药不对症与临床症状的关系：1.发热反应应多见于清热解毒类注射剂，。对虽有体温升高但属中医风寒束表或风寒束肺的患者，使用清热解毒类注射剂治疗，可是患者卫阳闭束，表寒不解，反而出现寒战、发热，体温上升。2.腰疼剂胃肠道反应多见于清热解毒类注射液，复方丹参注射液。对素体阳虚或脾胃虚寒患者使用药性寒凉的注射液，可致寒凝经脉气血，阳气受损，脾胃气机升降失调出现腰疼、腹痛、恶心、呕吐等。3.心悸、眩晕、血压升高等多见于补益类注射液。对无体虚症状的患者使用补益类注射液则会出现心悸、眩晕、血压升高的不良反应。 1.4 对药品反应的个体差异 （1）机体免疫学方面的个体差异。世界上没有两个免疫系统完全一样的人，这就是个体差异，他是药品不良反应表现出个体差异的分子基础。过敏体质的患者更易发生过敏反应。一项清开灵注射液不良反应分析表明，有过敏史的患者注射后易发生严重的不良症状，尤其是有过敏体质的患者，发生过敏性休克的几率明显高于无过敏史的患者。 （2）特殊人群的药动学差异。据统计的542例ADR病例只，患者年龄小于18与大于60的ADR共236例，占43.55%。这与未成年人身体处于成长发育阶段，肝肾功能及一些酶系统尚不成熟，对药物敏感性较高有关。而老年人一般多种疾病并存，如心血管疾病、糖尿病、肿瘤等，往往同时使用多种药物；并且各器官、系统功能逐渐衰弱，生理功能逐步减退，对药物的代谢与耐受能力降低，药代动力学也有明显的改变，尤以肾血流量最为明显。研究资料证明，老年人肾血流量以每年1.5%-1.9%的速率递减。以上诸多因素使未成年人与老年人发生ADR的几率较高 1.5 使用中的影响因素 注射剂经脉使用过程中的滴注速度、剂量、浓度灯均与其不良反应的发生有一定的相关性。滴速过快、用药剂量过大及浓度过高，均可使瞬间进入静脉的药物过多导致药物安全性问题。如清开灵注射液的不良反应与剂量、浓度关系为：其剂量与严重程度无关，与发生率有关；而浓度则与不良反应严重程度有关，与发生率无关，即浓度越高，不良反应越严重。 2 中药注射剂的风险管理措施 药品风险管理的过程包括4个步骤：1.评价药品的风险/效益；2.发现和采取一定的措施，保证药品的疗效并降低药品的风险3.评价执行手段的有效性并重新评价药品的风险/效益4.对风险管理的手段进行调整，以进一步改善风险/效益。 2.1 上市前药品研发、评审中的风险管理措施 （1）加强中药注射剂的基础研究。质量可控是中药注射剂安全、有效