药物代谢在药品开发中的作用.docx

药物代谢在药品开发中的作用药物代谢动力学phannacokinetics是定量研究药物在生物体内吸收分布代谢和排泄ADME随时间变化的过程及规律的一门学科新药的开发药物的评价以及临床药物的治疗都离不开药物代谢动力学纵观国内国际的药物研发历史刚初始的偶然性经验性的药物研究已经发展到现今的系统性科学性研究美国最近一项报告指出药物研究过程中只有10的新药候选物可进人市场而大约400Io的药物是由于无体内活性或药物代谢动力学参数不佳而遭淘汰药物代谢动力学越早的人到药品研发中就能越早的排除药物代谢动力学参数不理想的候选化合物从而更好的控制药物研发时间降低药物研发成本另外药物代谢动力学新的研究进展也可以为药物创新提供不一样方法途径高通量筛选药物作用新靶标信息技术等新的药物筛选模型和技术加快了新药研究速度本文就药物代谢研究在新药设计和新药开发及应用等方面的作用作论述1药物代谢动力学在新药设计中的作用药物代谢动力学性质是除药效外考察新药的另一个重要筛选指标低毒性稳定的作用时间以及良好的生物利用度是理想药物不可或缺的3个要素然而很多药物并不能满足临床要求出现的间题可能为毒性太高代谢太快药效强度不大吸收不好生物利用度低等因此根据药物代谢试验反映出来的间题需要对药物的hotspot进行该造11对药物分子进行改造使其在体内不经代谢对先导药物进行结构改造可得到在体内不代谢或仅经水解酶代谢的候选物在体内不经代谢可以避免系统酶对药物分子的生物转化从而减少甚至避免活性代谢产物或者毒性代谢产物的产生由焦磷酸盐改造而来的骨吸收抑制剂双磷酸盐hisphosphonates正是如此在体外焦磷酸盐可以通过与磷酸钙的结合从而阻止磷酸钙晶体的进一步变化但焦磷酸在体内较易水解无法实现与磷酸钙的结合但如果将焦磷酸中的POP键用PCP键取代时可以得到与焦磷酸盐有相似活性的双磷酸盐其在体内的代谢途径只有肾排泄因此这类安全低毒的药物在药物设计中常被应用但是体内存在多种代谢酶作用底物广泛因此机理开发药物较难得到12对药物分子进行改造增强其代谢稳定性大部分药物进人体内要经过P450酶系统的作用经过酶的处理药物活性大多减弱或者消失若对药物进行分子改造阻止其被酶处理快速失活则可相应增强药物效果最早用于口服的头抱菌素类药物头抱菌素111先锋霉素111cephaloglycin在体内吸收后被代谢为去乙酞头抱霉素111其体外抑G菌的作用减弱为母药的1418若将药物分子中的后代谢稳定性增加13对药物分子进行改造增大其生物利用度降低其毒性有些药物在研发初期发现生物利用度较低可以对原药进行修饰从而达到增大其生物利用度的目的例如氨节西林ampicillin亲脂性较差口服用药只吸收300Io400Io将极性基团梭基醋化后生成匹氨西林pivampicillin口服吸收好在体内经水解后产生氨节青霉素而发挥作用同样道理如果研发初期发现原药毒性较大努力找到原药的关键化学部位对其进行尝试性的改造从而进一步挖掘出毒性较小的修饰物2药物代谢研究在筛选新药方面的作用对药物代谢产物的分析和研究将会给新药的开发提供很多思路和方法现在广泛采用的方法是利用多种高通量体外筛选模型对药物的代谢特征进行筛选以便在新药开发早期就确定待筛选的继续研究价值部分药物进人体内经过代谢产生的代谢产物的相应药效反而增强高于原药相应药效这时就可以合成此代谢产物作为新一代的替代药物例如第二代抗过敏药去梭氯雷他定desloratadine的开发在对氯雷他定loratadine药物代谢研究中发现氯雷他定在消化道被代谢掉乙氧碳基侧链后生成的去梭氯雷他定的活性反而增强虽然这种情况发生的几率较小但药物的代谢活化可以为寻找新药提供直接的线索3药物代谢研究在促进中药现代化方面的作用在欧美等西方国家中医药理论尚未被广泛理解和接受而中医药要想有突破性的发展必须打进西方医药市场现在禁锢中医药的是活性成分不明作用机理不能用化学药物代谢动力学的方法诊释药物代谢研究是实现中药现代化的一把重要钥匙部分中药的体内体外活性差异巨大可以在体外设计出与体内相似的生物环境来代谢中药提取物从而进一步分离发现新的有效物质但是同时中药提取物除了受胃肠道的代谢外还会受到其他系统组织的影响代谢产物繁多因而分离鉴定难度较大单方及复方中药都是一个庞大的系统其药理活性的表现是多个单体化学物质共同作用的结果辨证论治君臣佐使等原则又是中医用药的精髓整体观思想又是中药研究的一大特点也是中药药动学研究应遵循的指导思想然而近年来对中药药物代谢动力学研究分有限中药药物代谢动力学发展阻力依然很大中药要实现现代化要突破现在流行的单组分药物代谢动力学模型的方法建立以中药多个单体化学物质为基础总量统计矩药动学数学模型的方法一个良好的符合中医药特性的数学模型是必不可少的在中药药物代谢动力学中的许多理论瓶颈间题都可以尝试用总量统计矩数学模型解决中药谱效学与中药药物代谢动力学的联合使用开拓了中药现代化的新思路最后代谢组学的介人将会极大的解决中药及其复方的药物代谢动力学间题4药物代谢研究在促进合理用药方面的作用现代用药的一个特点就是多药并用而其负面作用是不良事件的显著增加造成药物不良反应增加的一个原因就是药物之间易发生代谢性相互作用钙通道阻滞剂美贝地尔与其他药物尤其是心血管类药物合用时会发生代谢性药物相互作用不良反应原因就是其为强的肝药酶CYP3A4抑制剂与美托洛尔合用后能使其血药浓度增加45倍从而导致严重心动过缓有4例发生严重心源性休克其中1例死亡与环抱素合用后能使其血药浓度增加23倍进而产生严重的肾毒性和氮质血症5研究前景与展望药物基因组学是近年来发展的一门新兴学科其中药物应答是药物基因组学的关键由于药物基因的差异影响了药物代谢转化和动力学因此在基因水平上对人体进行研究为药物代谢动力学研究提供了一个新的思路如由于分子生物学的发展使药物代谢酶转基因细胞系研究得以实现在新药开发的任何阶段都离不开药物代谢动力学的参与在每个阶段药物代谢动力学研究结果都起到左右候选化合物命运的作用因此运用药物代谢动力学对化学物质进行ADME评价与分析评估化学物质活性最强时的最佳化学结构尽早排除无用候选化合物筛选出潜力化合物然而处于初始阶段的中药复方代谢产物研究仍然缺乏科学的系统研究以及适当具体方法的指导因此摸索出一个中药复方代谢研究的通用方法阐释中药复方的作用机理分析中药复方的具体活性物质成分是当前中药新药研发的症结所在这对中药的国际化及现代化都有重要意义