药学论文：富马酸伊布利特的化学工艺探究.doc

大学毕业论文富马酸伊布利特的化学工艺探究院系名称专业药学学生姓名学号指导老师大学制二一五年月日目录摘要前言实验材料实验思路实验方法甲磺酰苯胺的合成乙基庚胺的合成苯基丁酸的合成苯基丁酰胺的合成伊布利特的合成成盐反应结论参考文献致谢富马酸伊布利特的化学工艺探究摘要目的探索出一条制备抗心律失常药物富马酸伊布利特的化学合成方法从而降低其合成的成本优化其合成的工艺与路线方法以苯胺作为起始原料总共经过了磺酰化反应傅克反应缩合反应还原反应以及成盐反应等共六步化学反应合成了抗心律失常药物富马酸伊布利特总收率为以甲磺酰苯胺计其化学工艺操作比较简便而且此法收率比较高原料较容易得到而且适用于工业化生产结果该种合成方法原料容易获得化学合成工艺路线比较短总收率较传统工艺高并且适宜于工业化生产关键词抗心律失常药物富马酸伊布利特化学工艺合成前言继续寻找安全且有效的抗心律失常药物仍然是当前心血管药物研究领域中的重要任务之一心房颤动房颤心房扑动房扑在临床上是非常常见的心律失常房扑房颤可以引起心悸等症状房扑房颤伴有快速心室率时可以引起血流动力学的变化使血压降低并且使冠状动脉灌注量减少长期的房扑房颤很容易使心房内产生血栓和血栓脱落现象房扑房颤还可以引起心脏结构的变化比如心房的扩大心室变得肥厚等等使得器质性心脏病情加重目前使房扑房颤复律特别是快速复律的药物尚且较少近年来的研究表明新型抗心律失常药物富马酸伊布利特是一种速效安全的抗心律失常药物富马酸伊布利特是一种新近推出的类抗心律失常药物但其作用机制与其它的类抗心律失常药是截然不同的更与其它类抗心律失常药物的作用机制不相同它既是肾上腺素受体拮抗剂的同系物又是一种甲基磺胺类化合物富马酸伊布利特仅供静脉注射主要用于快速转复心房颤动房颤心房扑动房扑尤其在治疗房扑方面效果更为显著特别对快速终止房扑房颤疗效比较好同时伊布利特也是美国第个批准的静脉应用治疗房扑房颤的药物富马酸伊布利特是由美国普强公司研制开发出的一种新型离子通道活性类抗心律失常药物其主要适应症为转复近期病程发生的心房颤动或心房扑动转复成功率高于胺碘酮普罗扑酮普鲁卡因酰胺和索他洛尔化学名为与乙基庚基氨基羟丁基苯基甲磺酰胺富马酸盐该药物于年首次在美国上市其商品名为另在德国等个国家上市在临床上其注射液主要应用于心房颤动的治疗以及心房扑动的转复富马酸伊布利特具有延长复极的作用因此一般将其归入第类抗心律失常药物体外动物实验结果表明富马酸伊布利特可以延长兔心室肌的有效不应期当富马酸伊布利特浓度为时可以延长游离豚鼠心室肌的动作电位时间整体动物实验结果表明了富马酸伊布利特可以终止犬动物模型的持续房扑和房颤延长时间富马酸伊布利特尚可减少犬急性心肌梗死模型室颤和室速的发生率并降低室颤时除颤阈值当富马酸伊布利特剂量为时可以延长时间房室文氏周期长度心房心室的有效不应期右室单相动作电位的时间以及校正的时间一项研究表明富马酸伊布利特可以使得右房有效不应期从延长到右房单相动作电位时间从延长到右室有效不应期从延长到右室单相动作电位时间从延长到时间从延长到与索他洛尔不同的是富马酸伊布利特在各种心房起搏频率下均可延长心房不应期临床研究表明富马酸伊布利特起效快在分钟内快速静脉滴注富马酸伊布利特时或在小时内缓慢静脉滴注时可以使时间延长延长的幅度与富马酸伊布利特的血浆浓度成正相关伊布利特对时间没有明显的影响本药对心率血压及其他血流动力学指标同样无明显的影响富马酸伊布利特不具有明显的负性肌力作用静脉滴注本药后原有心功能不全者的心输出量肺动脉压以及肺毛细血管楔嵌压等均没有明显的变化临床应用结果对富马酸伊布利特的临床研究开始于世纪年代初在年采用安慰剂对照的方法采用富马酸伊布利特治疗了例持续房扑和例持续房颤的患者起始的剂量为在分钟内滴完无效者隔分钟后再滴注仍然无效者隔分钟后再次滴注富马酸伊布利特本药的剂量为时有的患者转变为窦性节律累计剂量为时患者转变为窦性节律当累计剂量为时有的患者转变为窦性节律所有的患者时间均有不同程度的延长通过这个实验可以清晰的表现出富马酸伊布利特在转复房颤房扑治疗中的有效性富马酸伊布利特药物可以改变心律失常发作抑制心律失常激发因素富马酸伊布利特具有良好的应用前景以及重要的学术价值实验材料实验思路传统的合成路线大多数是以甲磺酰苯胺作为起始的原料在无水三氯化铝的催化下与丁二酸酐经过反应制得氧代甲磺酰胺基苯基丁酸氧代甲磺酰胺基苯基丁酸在二环己基碳二亚胺和羟基苯并三唑的催化下与乙基庚胺发生缩合反应得到苯基丁酰胺经过四氢铝锂的还原之后再与富马酸发生成盐反应从而制得了抗心律失常药物富马酸伊布利特总收率为以上所述合成路线为本文基础在此基础上本文对各步反应条件进行了优化与改进本文是以苯胺作为起始原料通过苯胺甲磺酰氯甲苯三者反应直接制得甲磺酰苯胺很大程摄氏度的解决了目前国内市场上尚无甲磺酰苯胺工业品供应的问题传统工艺以二硫化碳作为反应溶剂无水作为反应催化剂来进行反应收率为而本文则改用二氯甲烷作为反应溶剂并在油浴回流的条件下反应收率可达到传统的化学工艺大都是采用正庚胺经亚磷酸二乙酯保护后与溴乙烷进行烃化反应然后再在酸性条件下发生水解反应除去保护基来制得溴庚烷但是正庚胺目前在国内市场上尚无生产而且其进口产品的价格又非常之高相比之下本文采用乙胺盐酸盐和溴庚烷氢氧化钠无水乙醇直接制得溴庚烷大大降低了其合成成本而且使其合成步骤更加简单与合理实验方法甲磺酰苯胺的合成将苯胺加入的三颈瓶内在冰浴条件搅拌下加入甲苯并且控制反应温度保持在摄氏度以下然后滴加甲磺酰氯分钟后溶液变得浑浊而且颜色变得较浅滴毕后有大量的白色固体出现此时搅拌较为困难在室温条件下搅拌小时并于第二日处理反应后的产物将其过滤并用水充分洗涤三次干燥之后得到白色固体收率为熔点为摄氏度摄氏度以熔点与薄层层析硅胶板二氯甲烷甲醇为展开剂来控制产品的质量该步反应的化学反应式如下图所示乙基庚胺的合成向的三口烧瓶中加入乙胺盐酸盐无水乙醇在冰浴搅拌的条件下使温度降至摄氏度以下分三次加入氢氧化钠共加毕之后出现白色乳状物并且此时搅拌困难搅拌小时将其过滤将滤液转入到另一个干净的三口瓶当中加入溴庚烷混合液的颜色为浅黄色在室温条件下搅拌一周先在摄氏度的条件下减压蒸去乙醇等低沸点溶剂若室内温摄氏度比较低残留物为固体物向剩余物中加入的氢氧化钠溶液溶解上层为橙黄色的油状物下层为水相用一个的分液漏斗进行分液保留其有机相然后对有机相进行油浴加热控制其外温为摄氏度减压蒸馏收集摄氏度时的馏分收集温摄氏度视当时真空摄氏度而定该步反应的化学反应式如下图所示苯基丁酸的合成在装有机械搅拌冷凝管连有干燥管温度计的三口瓶中加入二氯甲烷在不断搅拌的状态下加入无水三氯化铝冰浴降温直至摄氏度加入丁二酸酐搅拌分钟后分两次加入甲磺酰苯胺再搅拌分钟之后将冰浴撤去并在油浴环境的条件下回流小时于第二日处理反应物倾去二氯甲烷后将冰水缓慢地倒入到反应瓶中并在冰浴中搅拌成为灰白色浆状物抽滤得到灰白色固体用水洗两次用的碳酸钠溶液将白色固体溶解调节值到得到咖啡色的滤液抽滤滤液采用二氯甲烷萃取共两次保留其水相用浓盐酸调节值到得到白色浆状物抽滤用水充分洗涤得到白色固体在摄氏度的真空条件下干燥后得到收率为熔点为摄氏度摄氏度以熔点来控制产品的质量该步反应的化学反应式如下图所示苯基丁酰胺的合成向已加入苯基丁酸的三口瓶中加入四氢呋喃冰浴搅拌降温直至摄氏度加入羟基苯并三唑二环己基碳二亚胺在冰浴条件下搅拌小时再加入乙基庚胺冰浴条件下搅拌分钟后将冰浴撤去室温条件下搅拌过夜于第二日处理反应产物过滤采用四氢呋喃洗涤滤饼待滤液至摄氏度时浓缩至干用的二氯甲烷溶解浓缩后的产物依次用的盐酸的碳酸钠溶液各洗涤两次水洗两次采用无水硫酸钠干燥干燥后过滤并浓缩滤液采用无水乙醇溶解结晶一次将所得固体烘干之后得到白色固体收率为硅胶柱层析提纯将硅胶直接加入一色谱柱然后在其中加入苯基丁酰胺固体用二氯甲烷作为流动相冲注当有样品流出得时候用一锥形瓶接受样品薄层层析硅胶板二氯甲烷作为展开剂分析所接样品的纯摄氏度出现单一斑点为所回收样品收集完毕后浓缩至干得到油状物颜色较柱层析前浅用乙酸乙酯与石油醚摄氏度摄氏度溶解室温条件下结晶过滤并用石油醚洗涤两次抽干真空干燥摄氏度三小时得到灰白色固体测熔点摄氏度摄氏度以熔点与薄层层析硅胶板二氯甲烷作为展开剂来控制产品的质量该步反应的化学反应式如下图所示伊布利特的合成向冰浴搅拌条件下的盛有四氢呋喃的三口瓶中加入四氢铝锂降温至摄氏度滴加溶有酰胺的四氢呋喃滴加完毕后在摄氏度温度下搅拌小时滴加饱和酒石酸钾钠溶液直至没有气泡产生然后再加入等倍量体积的水溶液呈浅黄色放置过夜于第二日处理反应产物过滤得到黄色滤液用乙酸乙酯萃取保留其有机相并用水洗三次采用无水硫酸钠干燥过滤后减压蒸去乙酸乙酯得到油状物收率为以薄层层析硅胶板以乙酸乙酯作为展开剂酰胺斑点在上伊布利特斑点在下来控制产品的质量该步反应的化学反应式如下图所示成盐反应将样品与富马酸以的摩尔比在无水乙醇中发生成盐反应溶解在室温条件下搅拌一小时控制反应完全后减压浓缩除去乙醇后再加入丙酮溶解采用活性炭脱色过滤冷却至室温放入冰箱析晶在真空干燥后得到白色粉末状固体再将白色粉末状固体用丙酮溶解后缓慢降温于室温静止放置在第二日缓慢倾去上层的浑浊液将紧贴于瓶壁的固体刮下真空烘干得到白色块状固体测得其熔点摄氏度摄氏度测含量该步反应的化学反应式如下图所示结论参考文献刘新红李昱王麦利法测定注射用富马酸伊布利特的含量及有关物质药物分析杂志王玉成郭慧元富马酸伊布利特的合成中国医药工业杂志许恒忠张鉴抗菌药物临床合理应用指南北京化学工业卫生出版社任学军韩志红等富马酸伊布利特与盐酸普罗帕酮治疗心房颤动的扑动的疗效比较中国新药杂志朱瑞军李昌亮灯富马酸伊布利特原料中有机残留溶剂的检测中南药学梁敏谢赞胡涛富马酸伊布利特中有机溶剂残留量的顶空毛细管测定中国医药工业杂志范志云谭惠萍富马酸伊布利特注射液安全性评价研究孙建玲一中新型抗心律失常药李桂玲李梅注射用富马酸伊布利特的制备及质量研究中国新药杂志致谢感谢系里四年来对我的培养和在各方面的关心感谢霍强老师对我实习和论文的帮助感谢蚌埠丰原医药科技发展有限公司合成室主任江立新老师在一年的实习期间给予我学习和生活上的帮助和关怀感谢实习队所有队员在实习过程中的帮助再次感谢所有帮助和关心我的老师朋友和亲人