工艺规程

工艺规程编号工艺规程起草人日期年月日审核人日期年月日批准人日期年月日生效日期药业有限公司药业有限公司页码工艺规程主题内容适用范围职责产品概述工艺流程图依据操作过程及工艺条件工艺卫生原辅料中间体包装材料成品以及工艺用水的质量标准和检验操作规程编码物料平衡技术经济指标的计算及原料辅料包装材料消耗定额技术安全及劳动保护劳动组织与单位劳动定额产品生产周期设备综合利用和环境保护附录药业有限公司页码主题内容本标准规定了原料药生产全过程的工艺技术质量物耗安全工艺卫生等内容符合规范要求本工艺规程具有技术法规作用适用范围本标准适用于原料药生产全过程是各部门共同遵循的技术准则职责起草原料车间主任审核生产工程部经理质量部经理批准质量副总执行批准主任执行各级生产质量管理人员及操作人员监督管理生产质量管理人员产品概述产品名称通用名汉语拼音名英文名产品概述主要成份本品为分子式分子量分子结构式按干燥品计算含不得少于性状本品为白色或类白色固体类别抗病毒药包装规格聚乙烯薄膜袋装袋贮藏密封在冷处保存药业有限公司页码有效期个月批准文号国药准字工艺流程图物料工序检验中间站入库依据依据申报资料操作过程及工艺条件粗品计划批量为粗品生产场地在车间精品计划批滴加腺嘌呤二甲基甲酰胺注虚线框内为万级洁净区氯化氢多聚甲醛氯乙醇中间体分液干燥过滤三氯化磷石油醚异丙醇吡啶石油醚搅拌过滤中间体室温搅拌搅拌搅拌减压分馏中间体无水碳酸钾搅拌减压蒸干乙腈重结晶中间体乙腈三甲基溴硅烷室温搅拌氮气残留物水丙酮室温搅拌过滤滤饼中间体乙腈二环己基吗啉脒新戊酰氯甲酯氮气室温搅拌反应混合物乙酸乙酯室温搅拌过滤滤液油状物减压浓缩有机层水洗硅胶柱层析二氯甲烷甲醇洗脱浓缩干燥阿德福韦酯纯品粉碎内包装入库外包装成品反应液反应液反应液反应混合物反应液下层液滤液减压分馏滴加滤液蒸去溶剂减压分馏过滤滤液残留物真空去除溶剂真空放置丙酮洗次无水乙醚洗次药业有限公司页码量为精品生产场地在化学原料车间领料由操作人员根据生产指令及配核料单对物料进行复核确认无误后领取使用领料过程中复核所领各物料的名称批号规格性状等应符合要求包装或盛装容器应完好数量准确所领物料的质量状态应为合格放行中间体的制备生产场地在车间配料比例表原料名称物料代码投料量投料比备注相对密度多聚甲醛浓硫酸用于产生氯化氢气体氯化钠用于产生氯化氢气体浓盐酸用于产生氯化氢气体氯化钙干燥剂合成路线图操作规程在反应罐中加入开启搅拌器通入经浓硫酸干燥的气体通气饱和后再室温搅拌小时停止搅拌将反应液转移至分液器中搅拌分钟后静置分钟分离出下层溶液置于不锈钢桶中加入氯化钙干燥小时经布氏漏斗抽滤收集滤液于抽滤瓶中将滤液转移至玻璃蒸馏瓶中减压蒸馏收集沸程为的馏分即为中间体将中间体装入玻璃试剂瓶内贴上标签注明品名批号数量操作人复核人生产日期计算收率收率范围应为收率计算公式中间体重量体积中间体三异丙基亚膦酸酯的制备配料比例表原料药名称物料代码投料量投料比备注三氯化磷异丙醇药业有限公司页码吡啶与三氯化磷混合洗滤饼用合成路线操作规程本步合成分个亚批投料至玻璃蒸馏器减压蒸馏时合并下述投料量为亚批量在不锈钢桶中加入三氯化磷用不锈钢棒搅拌均匀后真空抽入高位罐中在反应罐中加入异丙醇吡啶开启搅拌冷却至后开启高位罐下的阀门将三氯化磷溶液滴加于反应罐中控制在小时内滴完反应液温度控制在滴加完后升温至搅拌反应小时停止搅拌反应液经抽滤器抽滤至贮液罐将滤饼用洗涤合并洗滤液将滤液转移至反应罐中于减压蒸去溶剂残留物用不锈钢桶转移至玻璃蒸馏瓶中减压蒸馏收集沸程为的馏分即为中间体三异丙基亚膦酸酯将中间体装入玻璃试剂瓶内贴上标签注明品名批号数量操作人复核人生产日期计算收率收率范围为收率计算公式中间体重量三氯化磷体积中间体二异丙基膦酰基甲氧基乙基氯的制备配料比例表原料药名称物料代码投料量投料比备注中间体中间体合成路线药业有限公司页码操作规程将中间体加入反应罐中开启搅拌器加热升温至从高位罐中滴加中间体于反应罐中控制小时滴完滴加完后升温至搅拌反应小时取样用硅胶薄层板检测反应是否完全展开剂乙酸乙酯碘缸观察反应产物的如反应不完全则继续搅拌反应小时后再次检测如反应完全则停止加热把反应液降温至以下后将物料空压至不锈钢桶中转移到玻璃蒸馏瓶中进行减压蒸馏收集沸程为的馏分即为中间体二异丙基膦酰基甲氧基乙基氯将中间体装入玻璃试剂瓶内贴上标签注明品名批号数量操作人复核人生产日期计算收率收率范围为收率计算公式中间体重量中间体重量中间体二异丙氧基膦酰基甲氧基乙基腺嘌呤的制备配料比例表原料药名称物料代码投料量投料比备注腺嘌呤二甲基甲酰胺过滤时洗滤饼无水碳酸钾中间体乙腈重结晶次合成路线操作规程在反应罐中加入二甲基甲酰胺开启搅拌器在搅拌状态下加入腺嘌呤无水碳酸钾开启夹套加热至在搅拌状态下从高位罐中滴加中间体于反应罐中控制在小时内滴完滴加完后继续搅拌反应小时取样用硅胶薄层板检测反应是否完全展开剂氯仿甲醇紫外灯下药业有限公司页码观察反应产物的如反应不完全则再搅拌反应小时后再次检测如反应完全则将反应液经抽滤器抽滤至贮液罐中滤饼用二甲基甲酰胺洗涤合并滤液将滤液转移至反应罐于减压蒸除溶剂蒸除溶剂后降至以下在反应罐中加入乙腈搅拌加热油温至恒温小时降温至以下将溶液用不锈钢桶转移至抽滤器中抽滤滤液转移至结晶罐中于放置小时析晶经抽滤器抽滤再将结晶转移至反应罐中加入乙腈搅拌加热油温至恒温小时降温至以下将溶液用不锈钢桶转移至抽滤器中抽滤滤液转移至结晶罐中于放置小时析晶经抽滤器抽滤收集结晶即为中间体二异丙氧基膦酰基甲氧基乙基腺嘌呤将中间体在条件下干燥小时收集于清洁干燥的自封袋中贴上标签注明品名批号数量操作人复核人生产日期计算收率收率范围为检测产物熔点应符合规定熔解收率计算公式中间体重量腺嘌呤重量中间体膦酰基甲氧基乙基腺嘌呤的制备配料比例表原料药名称物料代码投料量投料比备注中间体无水乙腈三甲基溴硅烷纯化水丙酮洗滤饼次无水乙醚洗滤饼用氮气保护气体合成路线操作规程药业有限公司页码在反应罐中通入氮气加入无水乙腈开启搅拌器加入中间体三甲基溴硅烷室温搅拌反应小时取样用硅胶薄层板检测反应是否完全展开剂氯仿甲醇紫外灯下观察原料中间体的产物的如反应不完全则再搅拌反应小时后再次检测反应完全则在减压蒸除溶剂得残留物继续抽真空放置小时加入纯化水开启搅拌器再加入丙酮室温搅拌小时将反应物用不锈钢桶转移至抽滤器抽滤分别用丙酮洗涤滤饼次再用无水乙醚洗涤次收集所得固体于不锈钢桶中即为中间体膦酰基甲氧基乙基腺嘌呤将收集的固体自然挥发溶剂后在室温条件下干燥小时收集于自封袋中贴上标签称重注明品名批号数量操作人复核人生产日期计算收率收率范围为收率计算公式中间体重量中间体重量检测产物熔点应符合规定分解双特戊酰氧基甲氧基膦酰基甲氧基乙基腺嘌呤粗品的制备配料比例表原料药名称物料代码投料量投料比备注中间体无水乙腈二环己基吗啉脒新戊酸氯甲酯乙酸乙酯洗滤饼及反应罐纯化水合成路线药业有限公司页码操作规程在反应罐中通入氮气加入无水乙腈开启搅拌器加入中间体二环己基吗啉脒新戊酸氯甲酯室温搅拌反应小时取样用硅胶薄层板检测反应是否完全展开剂二氯甲烷甲醇反应产物的中间体的如反应不完全则再搅拌反应小时后再次检测如反应完全则向反应罐中加入乙酸乙酯室温搅拌小时经抽滤器抽滤用乙酸乙酯洗涤反应罐及滤饼合并洗滤液转移至反应罐中用纯化水洗涤搅拌分钟静置分钟收集有机层洗涤次每次用纯化水将收集的有机层转移置反应罐于减压浓缩蒸干溶剂得油状物粗品将油状物装入试剂瓶中称重贴上桶签注明品名批号数量操作人复核人生产日期冷处保存待验计算粗品收率收率范围为收率计算公式粗品重量中间体重量按粗品标准检验合格后装于泡沫箱内放上冰袋运回公司本部粗品冷处存放小时以上采用泡沫箱冰袋保温转运回广州冷处保存转运时限不得过小时精制层析分离本工序分次进行柱层析精制每次投入粗品量为总量的约以下为单柱配料量配料比例表原料药名称规格物料代码投料量备注粗品层析硅胶层析用二氯甲烷分析纯相对密度甲醇分析纯相对密度层析参数层析用硅胶目层析柱柱高半径装柱高度上样量样品层硅胶层洗脱液二氯甲烷甲醇常压洗脱液面高度洗脱流速核酸蛋白仪波长处在线监测硅胶薄层板层析鉴别展开剂二氯甲烷甲醇体积比紫外灯下用展开剂配制的对照品做对照药业有限公司页码操作规程在贮液罐中配制二氯甲烷甲醇的溶液为洗脱液称取层析硅胶加洗脱液搅拌匀浆湿法装柱沉降加压平衡洗脱待在线监测值稳定后调整记录仪基线洗脱液薄层点板作为空白对照待洗脱液液面下降至高于硅胶层约时关闭阀门待上样另取粗品单批粗品量用洗脱液约稀释拌加硅胶均匀缓慢加到层析柱上再加入用洗脱液润湿的硅胶开启层析系统控制洗脱液面高度流速为连续洗脱分段收集用核酸蛋白监测仪在线监测记录用硅胶薄层鉴别弃去空白及含杂质的洗脱液收集含产品单一斑点的洗脱液当在线监测值上升或降低时点样观察是否出现斑点每分钟次有斑点出现时用对照品同时点样进行薄层鉴别当出现与对照品一致的单一产品斑点时开始分段收集为组分洗脱液当产品斑点变淡时停止收集在线监测值上升后稳定期间每分钟点样进行薄层层析鉴别精制蒸发干燥在组分收集过程中产品组分液用蠕动泵经聚四氟乙烯微孔滤膜过滤入洁净区内干燥间缓冲瓶用旋转蒸发仪旋转蒸干溶剂后停止加热调整真空继续干燥小时得精品取样后装入双层薄膜袋内封口称重于暂存待验过滤器使用前后用洗脱液进行完整性测试起泡点压力不得低于规定要求计算收率精制收率范围为收率计算公式精品重量粗品重量混合分装接到指令后领取合格精品用玻璃乳钵研细分散使全部过目筛用型多向运动混合机转分混合分钟将混合的物料按袋分装入双层薄膜袋内热合封口转出洁净区进行外包装本工序操作时限不得过小时分装过程中前中后分别取样混合进行成品检验外包装将已内包装封口的产品装入铝罐贴上已印好批号生产日期有效期的标签上盖封闭转入库房冷处贮存药业有限公司页码产品经检验审核放行后货物运输采用冷链运输工艺卫生执行的管理程序及编号人员健康管理程序厂区环境卫生管理程序生产区卫生管理程序清场管理程序清洁剂消毒剂管理程序执行的清洁及编号物品进出生产区工作服清洁消毒洁净区薰蒸消毒废弃物储器清洁硅胶管清洁灭菌玻璃仪器清洁灭菌房间卫生清洁洁净区臭氧消毒清洁剂消毒剂配制工作台面清洁一般生产区洁净区公用器具清洁洁净区传递窗清洁不锈钢桶清洁灭菌平板过滤器清洁灭菌生产车间洁具清洁消毒仓库清洁人员进出生产区洗手型多向运动混合机清洁中间体合成用设备清洁中间体合成用设备清洁中间体合成用设备清洁中间体合成用设备清洁中间体合成用设备清洁粗品合成用设备清洁型旋转蒸发器清洁层析系统清洁饶平车间容器具清洁饶平车间玻璃蒸馏器清洁关键工艺质量控制点药业有限公司页码生产工艺质量控制项目监控频次要求中间体制备投料量次批与配核料单相符通入气体的量次批达到饱和搅拌反应时间次批小时收集馏分的温度次批收集馏分的压力次批收率次批中间体制备投料量次亚批与配核料单相符加料反应温度次小时加料速度次亚批小时滴完搅拌反应温度次小时搅拌反应时间次批小时收集馏分的温度次批收集馏分的压力次批收率次批中间体制备投料量次批与配核料单相符加料反应温度次小时加料速度次批小时滴完搅拌反应温度次小时搅拌反应时间次批小时反应是否完全次批薄层层析收集馏分的温度次批收集馏分的压力次批收率次批中间体制备投料量次批与配核料单相符加料反应温度次小时加料速度次批小时滴完搅拌反应温度次小时搅拌反应时间次批小时药业有限公司页码反应是否完全次批薄层层析回流时间次批小时析晶时间次批小时结晶次数次批次干燥温度次批干燥真空度次批收率次批中间体制备投料量次批与配核料单相符搅拌反应时间次批小时反应是否完全次批薄层层析反应产物的收率次批粗品制备投料量次批与配核料单相符反应时间次批小时反应是否完全次批薄层层析反应产物的减压浓缩温度次批收率次批粗品贮运转运条件次批冷处存放以上保温转运时限贮存时限次批冷处贮存不得过天层析分离装柱次柱装填均匀洗脱液浸润充分无气泡上样次柱样品层均匀一致洗脱液位高度次批液面高于硅胶层洗脱速度次分钟值组分鉴别次分钟值稳定时次分钟值波动时蒸发干燥滤器完整性各次亚批生产前后泡点压力均大于滤膜规定蒸发的真空度次小时水浴温度次小时干燥真空压力次小时干燥时间次亚批小时药业有限公司页码混合分装分散次亚批过目筛混合机转速次亚批转分钟混合时间次亚批分钟工序时限次批不得过小时内包密封情况次批密闭不漏气物料平衡次批外包装印字内容次批完整清晰无误记录填写填写时间内容随时班填写规范准确及时真实完整按规定修改监控执行的管理规程及编号监控管理程序审核放行管理程序原辅料中间体包装材料成品以及工艺用水的质量标准和检验操作规程编码质量标准多聚甲醛质量标准异丙醇质量标准三氯化磷质量标准腺嘌呤质量标准三甲基溴硅烷质量标准新戊酸氯甲酯质量标准二环己基吗啉脒质量标准氯化钙质量标准吡啶质量标准质量标准二甲基甲酰胺质量标准无水碳酸钾质量标准乙腈质量标准丙酮质量标准无水乙醚质量标准乙酸乙酯质量标准二氯甲烷质量标准甲醇质量标准浓硫酸质量标准无水乙腈质量标准药业有限公司页码中间体质量标准中间体质量标准中间体质量标准粗品质量标准精品质量标准聚乙烯薄膜袋质量标准标签内控质量标准铝罐质量标准饮用水质量标准纯化水质量标准质量标准检验操作规程多聚甲醛检验操作规程异丙醇检验操作规程三氯化磷检验操作规程腺嘌呤检验操作规程三甲基溴硅烷检验操作规程新戊酸氯甲酯检验操作规程二环己基吗啉脒检验操作规程氯化钙检验操作规程吡啶检验操作规程检验操作规程二甲基甲酰胺检验操作规程无水碳酸钾检验操作规程乙腈检验操作规程丙酮检验操作规程无水乙醚检验操作规程乙酸乙酯检验操作规程二氯甲烷检验操作规程甲醇检验操作规程浓硫酸检验操作规程无水乙腈检验操作规程中间体检验操作规程中间体检验操作规程中间体检验操作规程粗品检验操作规程精品检验操作规程药业有限公司页码聚乙烯薄膜袋检验操作规程铝罐检验规程标签内控检验操作规程饮用水检验操作规程纯化水检验操作规程检验操作规程物料平衡粉碎混合分装工序物料平衡率计算公式理论值按照所用的原料包装材料量在生产中无任何损失或差错的情况下得出的最大值实际值为生产过程实际产出量包括本工序产出量收集的废品生产中取样量检品以及丢弃的其它不合格物料如捕尘系统真空系统管道系统中收集的废弃物等物料平衡率车间原料药车间计算工序精制混合分装包装材料范围收率计算车间饶平车间原料车间计算工序中间体中间体中间体合成中间体粗品制备精制范围计算公式合成收率中间体重量重量合成收率中间体重量三氯化磷重量合成收率中间体重量中间体重量合成收率中间体重量腺嘌呤重量合成收率中间体重量中间体重量合成收率粗品重量中间体重量精制收率精品重量粗品重量总收率合成收率合成收率合成收率合成收率合成收率合成收率精制收率技术经济指标的计算及原料辅料包装材料消耗定额计算公式药业有限公司页码计算单位产量原料包材的消耗定额及技术经济指标原料包材的消耗定额以公司所定的单耗为基准若消耗出现异常须分析具体原因所在作好记录以便为以后修订提供依据原料单位单耗包装材料单位单耗标签张多聚甲醛大聚乙烯薄膜袋个异丙醇小聚乙烯薄膜袋个三氯化磷铝罐个腺嘌呤三甲基溴硅烷新戊酸氯甲酯二环己基吗啉脒氯化钙吡啶二甲基甲酰胺无水碳酸钾乙腈丙酮无水乙醚乙酸乙酯二氯甲烷甲醇饮用水纯化水技术安全及劳动保护技术安全车间一般生产区及洁净区须有应急灯及紧急出口生产区的道路必须平坦畅通夜间要有足够的照明设施劳动场所必须符合防火要求并配备足够的消防设施和器材生产设备不准超温超压超负荷和带病运行为防止和消除生产过程中的伤亡事故须采取相应安全措施进行安全培训药业有限公司页码原料药车间应设计为防爆区精制间必须有防爆设施劳动保护根据工种需要供给人员工作衣帽鞋手套口罩肥皂等劳动保护品并适当配备防尘设施根据各岗位的安全性不同配制相应的防护面罩眼罩和防酸碱手套机器和工作台等设备的布置便于工人安全操作通道宽度不得小于米操作间温湿度适宜通风设备良好洁净室内主要操作间照明的照度不低于保证洁净室内每人每小时新鲜空气量不少于车间劳动保护车间员工应根据一般生产区洁净区配备相应的劳动保护服装及胶鞋机器和工作台等设备设施的布置应便于操作人员安全操作通道宽度不应小于米操作间温湿度应符合要求通风设备良好洁净区温度相对湿度洁净室内主要工作室照度不低于保证洁净室内每人每小时新鲜空气量不少于劳动组织与单位劳动定额产品生产周期劳动组织与单位劳动定额批有效生产周期小时工序名称合成合成合成合成合成合成精制干燥混合分装外包原料药车间岗位名称班次人班总人数生产能力班单位劳动定额人合成批合成批合成批合成批合成批合成批精制干燥批粉碎混合分装批药业有限公司页码生产周期总周期注生产周期以现在在岗人员完成批料计有效生产周期为本工序完成生产任务所需的时间不包括生产物料停留检验时间设备设备一览表序号设备名称型号技术规格数量材质生产厂家反应罐非标不锈钢自制广州重型机械厂反应罐非标陶瓷自制广州重型机械厂反应罐非标不锈钢自制反应罐非标陶瓷江苏常熟工业搪瓷厂反应罐非标陶瓷江苏常熟工业搪瓷厂分液器非标不锈钢自制氯化氢发生器非标陶瓷江苏常熟工业搪瓷厂贮液罐非标不锈钢自制高位罐非标不锈钢自制高位罐非标不锈钢自制抽滤器非标不锈钢自制玻璃蒸馏器非标不锈钢上海贝凯生物化工设备有限公司层析柱玻璃蠕动泵平板过滤器旋转蒸发仪型玻璃巩义市予华仪器有限公司旋涡振荡筛型不锈钢江阴市瑰宝制药机械厂混合机不锈钢浙江江南制药机械有限公司综合利用和环境保护综合利用反应步骤回收产品名称状态处理方式第二步合成液态回收委托外加工处理第四步合成二甲基甲酰胺乙腈液态回收委托外加工处理第五步合成乙腈液态回收委托外加工处理第六步合成乙酸乙酯液态回收委托外加工处理精制工序二氯甲烷液态回收委托外加工处理环境保护药业有限公司页码生产工序废品名称主要成分处理方式第一步合成废液杂质加饮用水稀释后排放前后馏分杂质收集送委托单位处理第二步合成滤饼吡啶盐收集送委托单位处理溶剂收集送委托单位处理前后馏分杂质收集送委托单位处理第三步合成前后馏分杂质收集送委托单位处理第四步合成滤饼碳酸钾收集送委托单位处理溶剂二甲基甲酰胺乙腈收集送委托单位处理第五步合成溶剂乙腈丙酮乙醚收集送委托单位处理第六步合成滤饼二环己基吗啉脒盐收集送委托单位处理溶剂乙腈乙酸乙酯收集送委托单位处理精制工序洗脱液二氯甲烷甲醇回收委托外加工处理附录原材料中间品成品的理化常数名称分子式分子量比重沸点熔点多聚甲醛浓硫酸浓盐酸氯化钠无水氯化钙异丙醇三氯化磷吡啶腺嘌呤二甲基甲酰胺无水碳酸钾乙腈三甲基溴硅烷纯水丙酮乙醚新戊酰氯甲酯乙酸乙酯药业有限公司页码二环己基吗啉脒二氯甲烷甲醇三异丙基亚磷酸酯二异丙基膦酰基甲氧基乙基氯二异丙氧基膦酰基甲氧基乙基腺嘌呤分解膦酰基甲氧基乙基腺嘌呤分解双异戊酰氧基甲氧基氧膦基甲氧基乙基腺嘌呤常用单位换算表长度以米表示或以其分数单位表示米分米厘米毫米微米纳米质重量千克公斤克毫克微克体积升毫升微升压力以帕或千帕表示标准大气压