生物科学专业论文：浅谈近年来紫杉醇的研究进展.doc

第页共页分类号密级编号本科生毕业论文设计题目近年来紫杉醇的研究进展学院生命科学与化学学院作者姓名指导教师提交日期二一四年四月第页共页原创性声明本人郑重声明本人所呈交的论文是在指导教师的指导下独立进行研究所取得的成果学位论文中凡是引用他人已经发表或未经发表的成果数据观点等均已明确注明出处除文中已经注明引用的内容外不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果本声明的法律责任由本人承担论文作者签名年月日论文指导教师签名第页共页目录摘要关键词引言紫杉醇的发现紫杉醇的理化性质医用疗效紫杉醇的抗癌作用机制临床应用紫杉醇的来源从天然红豆杉属植物体中直接提取植株栽培法获取紫杉醇微生物培养法获得紫杉醇细胞培养获得紫杉醇化学合成全合成法半合成法紫杉醇的发展前景参考文献致谢第页共页近年来紫杉醇的研究进展作者班级级生物科学三班指导老师摘要红豆杉的次生代谢产物紫杉醇对多种癌症具有很好的疗效是目前世界上公认的最理想的抗癌药物之一本文对紫杉醇的研究概况做了一个比较全面的综述主要包括以下几个部分紫杉醇的发现紫杉醇的理化性质紫杉醇的医用疗效紫杉醇的来源紫杉醇的发展前景关键词紫杉醇抗癌药物医用疗效来源研究进展引言健康问题是当前人们最关注的问题之一肺癌乳腺癌卵巢癌等一系列疾病严重地威胁着人类的健康和生命而化疗药物对人体的毒副作用特别大因此寻找低毒高效的天然抗癌药物成为科学家们的研究热点第页共页紫杉醇商品名是一种四环二萜类化学物质最早是等于年从裸子植物短枝红豆杉的树皮中分离得到的由于其独特的抗癌机制对普通抗癌药物无能为力的一些晚期肿瘤均有良好的疗效并且对于多种临床恶性肿瘤的治疗效果显著经过三次临床试验以后美国食品与药物管理局于年月正式批准紫杉醇用于临床治疗近几年来国外医学界陆续发现紫杉醇不仅可治疗常规化疗无效的卵巢癌乳腺癌和非小细胞肺癌而且对食管癌头颈癌等其他一些恶性肿瘤也有一定疗效由于紫杉醇对癌症和肿瘤的治疗效果非常显著癌症的频发使得人们对紫杉醇的需求量不断地增大而平均每棵树仅能提供左右的树皮紫杉醇在红豆杉树皮中的量极低仅从红豆杉中提取的紫杉醇已经远远不能满足人们的需要因此通过研究紫杉醇的性质探讨紫杉醇提取及合成寻求一条低成本高产量大规模工业化合成紫杉醇的途径是非常有必要的紫杉醇的发现早在年科学工作者就已经分离的带了红豆杉枝叶的有毒成分但是由于当时科技水平的有限只鉴定为一种白色的生物碱类成分在此之后的年基本没有多大进展年为了寻找安全有效的抗癌药物美国国家癌症协会就发起了一项历时余年的筛选万多种植物提取物的计划在这次计划的实施过程中美国化学家和于年从太平洋红豆杉的树皮中提取得到了紫杉醇年博士用细胞毒性实验证明了这一提取物的生物活性年确定了紫杉醇为其中的活性成分同年和杜克大学的化学教授姆克法尔等合作通过射线分析确定了该物质的化学结构一种四环二萜类化合物并将其命名为紫杉醇紫杉醇的理化性质紫杉醇是四环二萜酰胺类化合物别名是泰素紫素特素英文名是商品名是分子式为相对分子质量为白色粉末结晶无味熔点为由于紫杉醇具有一个庞大复杂的环状第页共页结构以及多种疏水性取代基因而在水中溶解度很低也不溶于常用的医用溶剂溶于乙醇丙酮等由于紫杉醇的水溶性较低口服生物利用率差临床上通常采用注射治疗传统的紫杉醇注射液采用聚氧乙烯蓖麻油无水乙醇混合溶媒进行溶解所得制剂商品名为泰素是目前肺癌乳腺癌头颈癌等的一线化疗药物紫杉醇的化学名环氧六羟基紫杉烷烯酮双乙酸酯苯甲酸酯酯苯甲酰基苯基异丝氨酸酯图紫杉醇的化学结构式医用疗效紫杉醇的抗癌作用机制第一稳定微管解聚机制微管蛋白是细胞内普遍存在的一种与细胞的有丝分裂密切相关的纤维蛋白在细胞进行有丝分裂的过程中以和构型存在的游离微管蛋白能够聚合为一种空心的微管染色体只有在这些空心微管的协助作用下才能够顺利进行分裂在有丝分裂完成以后这些微管就会解聚而重新生成游离的微管蛋白正常情况下微管蛋白和二聚体空心微管会出在一个动态平衡中而当紫杉醇介入该过程后就会诱导微管蛋白聚合为对热和都特别稳定的一种微管这种微管并不与微管蛋白的亚基结合而是直接与已聚合成的稳定微管结合这样微管蛋白和空心微管的动态平衡被打破这就避免了空心微管的形成进而将细胞周期进程阻断于有丝分裂的期产生了抗有丝分裂作用最终导致细胞死亡抑制第页共页了癌细胞的扩散第二诱导细胞凋亡机制紫杉醇通过诱导释放细胞色素和激活过氧化氢酶诱导细胞凋亡等研究发现低浓度的紫杉醇能够诱导实验室中培养的甲状腺癌细胞凋亡高浓度时能引起线粒体膜电位的缺失并且有可能导致其他类型的细胞死亡第三免疫作用机制紫杉醇与细菌性酯多糖有相似作用能激活巨噬细胞导致肿瘤坏死因子受体的减少以及的释放对肿瘤细胞起杀伤或抑制作用还可促进白细胞介素等及干扰素的释放第四抑制肿瘤细胞迁移用紫杉醇处理过的鼠成纤维细胞只能产生扁平足状突起和丝状假足不能移动临床应用国家癌症研究所在年开始组织对紫杉醇进行药理学研究经过两年的时间在年完成了紫杉醇的药理学研究并与年向美国食品与药品管理局申请紫杉醇类药物的临床试验年食品与药品管理局批准紫杉醇作为一种新药进行卵巢癌的期临床试验年完成了紫杉醇的期临床试验年进行了紫杉醇的期临床试验美国对紫杉醇类药物进行了长达年期的临床试验以后在年月日美国食品与药品管理局正式批准紫杉醇类药物在美国上市主要用于晚期卵巢癌肺癌子宫癌的治疗其代表药物是紫杉醇泰素和多烯紫杉醇泰素帝年紫杉醇又被食品与药品管理局批准用于乳腺癌的治疗目前已经有多个国家获准将紫杉醇用于临床治疗其中包括英国法国日本巴西澳大利亚等我国对紫杉醇的药理学研究稍晚于美国年开始对紫杉醇进行全面的研究并且以我国的红豆杉为原料成功地生产出了商品名为紫素第页共页的紫杉醇药物年月获得新药证书与同年月份开始生产并上市目前国内市场上的国产紫杉醇主要有海南还要股份有限公司北京协和上海华联等药厂生产的特素北京四环制药厂生产的紫杉醇进口的紫杉醇类药物主要有美国施贵宝药厂生产的泰素澳大利亚生产的安泰素以及法国罗纳普朗克生产的泰素帝多烯紫杉醇等紫杉醇从发现到临床应用大约经历了年的时间紫杉醇商品名是一种复杂的天然抗癌药物属于四环二萜类生物碱其基本结构由浆果赤霉素和连接其位碳上一苯丙氨酸衍生物构成多年的临床试验表明紫杉醇类药物不但抗癌效果显著而且对人体的毒副多用比较小因此紫杉醇和其类似物多烯紫杉醇是世界上销量最大的临床天然抗癌药物销售额每年都超过了十亿美金它们被广泛地用于治疗卵巢癌乳腺癌肺癌以上消化道癌等目前紫杉醇药物既可以单独应用又可以与一些化疗类药物顺铂卡铂等联合应用对卵巢癌乳腺癌食管癌胃癌肺癌等恶性肿瘤均有不同程度的治疗效果紫杉醇的来源从天然红豆杉属植物体中直接提取红豆杉又称紫杉也称赤柏松是在地球上已有多万年历史的古老树种我国是红豆杉植物的的主要分布区全球的红豆杉科红豆杉植物一共有种主要分布在北半球的温带及亚热带地区而我国就有个种和个变种他们分别是红豆杉西藏红豆杉云南红豆杉东北红豆杉和南方红豆杉红豆杉的针叶嫩枝树皮木材和根部都不同程度地含有抗癌有效成分紫杉醇临床上所使用的紫杉醇类药物主要是从天然和人工栽培的红豆杉属植物的树皮中直接提取出来的目前每提取的纯品紫杉醇就要用掉树皮有人计算过治愈一位第页共页卵巢癌患者就需要棵树龄为年的红豆杉树癌症的发病率每年在持续上升紫杉醇类抗癌药物的需求量也在逐步增加然而红豆杉的来源是非常有限的红豆杉不但生长周期长生长速度极为缓慢而且紫杉醇的含量特别低因此仅从红豆杉属植物中提取出来的紫杉醇远远不能满足人类的需求量为了解决这一问题年我国从加拿大引进了一种名为曼地亚红豆杉的新品种该品种是东北红豆杉和欧洲红豆杉的天然杂交种曼地亚红豆杉弥补了传统红豆杉的不足它不仅生长速度快枝叶中紫杉醇的含量较高而且可以通过人工栽培进行大规模的种植是从红豆杉中提取紫杉醇的较为理想的替代原料植株栽培法获取紫杉醇为了解决紫杉醇类抗癌药物的长期供应问题我国在多个地区开展了红豆杉属植物的人工栽培其中南方红豆杉中国红豆杉东北红豆杉云南红豆杉和西藏红豆杉的人工栽培面积有的已经多达多由于天然红豆杉植物的生长速度缓慢周期长紫杉醇含量普遍较低因此在通过大规模人工种植红豆杉提取紫杉醇时除了应该选择生长速度快紫杉醇含量较高的优良品种外还应该考虑红豆杉中紫杉醇含量较高的红豆杉的最适生长条件人工种植红豆杉不但对土地的需求量大而且红豆杉的生长速度和其中紫杉醇含量的高低受到海拔温度光照水分等多种因素的影响使得紫杉醇及其半合成前体物的提取难度增加成本增大因此通过人工种植红豆杉并不是解决紫杉醇产量的最有效的途径微生物培养法获得紫杉醇微生物培养法获得紫杉醇的研究是从年开始的美国的蒙拿大州立大学植物病理学系研究小组从红豆杉属的药用植物短叶红豆杉树皮中分离到株内生真菌它具有合成与第页共页宿主相同抗癌药物紫杉醇的特性其紫杉醇含量为在此后十几年紫杉醇来源的研究中微生物培养法获取紫杉醇成为了科学家们研究的热点至年已有近百株产紫杉醇的菌种被分离鉴定出来其中超过为真菌其余为细菌和放线菌至今已发现的产紫杉醇的内生真菌基本上都是从红豆杉属植物中分离得到的但也有从非红豆杉植物中分离的例子比如在我国除了短叶红豆杉外从云南红豆杉西藏红豆杉东北红豆杉南方红豆杉等红豆杉属植物中也分离出了产紫杉醇的内生真菌但是存在的问题主要是目前所发现的内生真菌的紫杉醇含量都偏低真菌中最高的紫杉醇含量仅为远远不能达到进行工业化大规模生产的要求细胞培养获得紫杉醇细胞培养技术是利用现代生物技术手段对离体细胞体系进行大规模的工业生产从而得到各种有价值产品的一门实用科学技术在现代医药领域有着非常广泛的应用紫杉醇的生产也涉及到了细胞培养技术在年美国农业部首先发现了短叶红豆杉的植物细胞能产生紫杉醇于年通过红豆杉细胞培养提取得到了并荣获了第一个细胞培养获取紫杉醇的专利虽然细胞培养生产紫杉醇有了一定的规模有效地缓解了紫杉醇的资源短缺问题但是受红豆杉细胞遗传的不稳定性高产细胞系的获得难度高细胞培养技术比较复杂等一系列因素的影响要实现通过细胞培养获得紫杉醇的大规模的工业化生产还需要科学工作者对生产过程进行更深入地研究和改进化学合成紫杉醇的化学结构比较复杂化学合成法生产紫杉醇的难度大但是由于其具有抗癌效果显著对人体的毒副作用小等优点仅从天然植物体中提取的紫杉第页共页醇已经无法满足人们的需求紫杉醇的生产量供不应求因此探究紫杉醇的化学合成方法成为了研究热点目前通过化学合成法生产紫杉醇也是获得紫杉醇类药物的有效途径之一紫杉醇的化学合成主要包括半合成法和全合成法全合成法年化学法全合成紫杉醇在实验室里首次取得了成功目前紫杉醇的全合成路线主要有以下六种全合成路线全合成路线全合成路线全合成路线全合成路线全合成路线以上的步合成途径都包括多步的化学反应合成路线比较复杂不仅反应过程中的条件难以控制而且合成过程中所用到的试剂都比较昂贵导致紫杉醇的产率低产品生产成本高紫杉醇的化学全合成法尚未进入大规模的工业化生产半合成法社会对紫杉醇的需求量很大而天然植物体中紫杉醇的含量有很低科学工作者就开始寻求一条紫杉醇的半合成途径试图从植物体中找到紫杉醇的类似物或者其合成前体物然后通过一系列的化学修饰最终将其转换为人们所需要的紫杉醇目前紫杉醇的半合成法主要是以红豆杉属植物体中提取出来的乙酰基巴卡亭和巴卡亭等紫杉烷类二萜化合物为前体通过对羟基进行选择性保护然后在羟基上接上合成的侧链再去掉保护基团从而得到紫杉醇红豆杉属植物中一乙酞巴卡亭的含量远远高于紫杉醇的含量并且在枝叶中含量相对较高采集红豆杉枝叶提取一去乙酞巴卡亭然后再通过化学半合成方法生产紫杉醇是一条有效的紫杉醇生产途径也是目前国际制药公司普遍采用的生产紫杉醇药物的方法第页共页紫杉醇的发展前景近年来随着生态环境的破坏人口普遍老龄化以及人们生活工作压力的增加癌症已经逐渐成为威胁人类生命健康的头号杀手据世界卫生组织统计目前全世界有近多万人患有恶性肿瘤每年新增癌症患者人数超过万每年死于癌症的人在万以上而且其中卵巢癌乳腺癌子宫癌非小细胞肺癌和头颈癌患者数量最多紫杉醇自发现到现在已经经历了多年的历史由于其在抗癌方面有着显著的疗效是目前全球公认的最有效的天然抗癌药物但社会对紫杉醇的需求量远远大于紫杉醇的生产量为此科学工作者在紫杉醇的获取方面投入了大量的时间和精力国家也给予了资金上的支持迄今为止紫杉醇来源方面存在的问题主要有以下几点解决紫杉醇的水溶性问题紫杉醇难溶于水生物体的利用率较低降低了其抗癌疗效因此在以后的紫杉醇药理学方面的研究中紫杉醇的水溶性问题是迫切需要解决的一个问题紫杉醇的工业化生产目前紫杉醇的来源主要有直接从天然红豆杉中提取植株栽培法微生物培养法细胞培养法以及化学合成法等天然红豆杉是世界濒危物种是我国的一级保护植物而且其植物体中紫杉醇的含量比较低显然不能通过该方法来进行大量地获取紫杉醇而植株栽培法并未从根本上脱离对天然红豆杉的依赖而且人工栽培需要占用大量的土地耗费人力财力无疑增加了紫杉醇的生产成本化学法全合成紫杉醇由于其合成路线比较长反应条件过程等复杂而且合成原料价格昂贵导致紫杉醇的成本偏高因此据离全合成法大规模生产紫还需要一段时期在目前看来微生物培养法细胞培养法和半合成法是比较有前途的紫杉醇来源但也存在着许多问题期待在以后的研究中研究人员会进行更深层次的探究寻出一条周期短成本低产率高的紫杉醇获取途径满足社会对紫杉醇的需求与此同时相信医学工作者会对紫杉醇的药理学研究越来越深入对其治疗方案也会不断改进与优化给癌症患者带来健康的福音第页共页参考文献王世伟马玺平文祥周东坡微生物发酵生产紫杉醇研究进展微生物学通第页共页报肖颖赵玉斌红豆杉中紫杉醇抗癌研究进展现代中西医结合杂志史清文天然药物化学史话紫杉醇中草药常明进李春强彭明天然药物紫杉醇的研究与开发安徽农业科学李媛李振宇天然抗癌药物紫杉醇中山大学研究生学刊自然科学医学版凡利王义强王启业南方红豆杉细胞培养中生产紫杉醇的研究进展经济林研究孙浩岩黄兴富唐艳梅王继良具有实用价值紫杉醇半合成路线概述中国民族民间医药卢英妹江燕斌李黎仙等紫杉醇控缓释新剂型的研究进展中药材张琦邹晓丽孙文华许卉两种紫杉醇注射剂在荷瘤小鼠体内药动学与组织分布的比较研究中国现代应用药学孔建强王伟朱平程克棣紫杉醇生物合成的研究进展药学学报周佳程新李昆太现代发酵技术在紫杉醇生产中的应用前景生物技术通报罗向云张迎春伍晓丽国外几种植物成分抗癌作用研究概况重庆中草药研究傅喆暾袁杰黄雄伟等植物抗癌药紫杉醇的研究进展现代中药研究与实践包怡红王军紫杉醇抗癌机理研究进展特产研究史清文李力更霍长虹等抗癌药物紫杉醇研发历程的思考与分析医学与哲学人文社会医学版佘琨丁艳涛孟宪璟宋丽紫杉醇在我国的应用近况肿瘤防治杂志纪元毕建男严冰朱旭东产紫杉醇真菌的研究概况与紫杉醇工业生产的一个新思路生物工程学报唐培王锋鹏近年来紫杉醇的合成研究进展有机化学月刊邓寒霜李筱玲利用生物技术生产紫杉醇的研究进展商洛师范专科学校学第页共页报顾清刘业茂牟福昌红豆杉属植物的成分药理及临床应用进展基层中药杂志赵晶李俊霞康建波周亚军王淑杰佟月英红豆杉的价值与紫杉醇制取的最新研究进展农产品加工创新版乔亮杰满瑞林倪网东等曼地亚红豆杉枝条中紫杉醇的提取纯化研究中国中药杂志邱德有吴小红黄璐琦木本药用植物红豆杉研究的新进展林业科学研究姚玉秀魏希颖药用植物内生真菌生物活性及其活性成分研究药物生物技术刘佳佳龚汉祥杨栋梁陈淑娟杨磊产紫杉醇类云南红豆杉内生真菌筛选的研究现代生物医学进展张昕欣吴翰桂奚立民等微生物发酵法生产紫杉醇的研究进展化工进展何颖谈锋谢建平红豆杉内生真菌产紫杉醇研究进展天然产物研究与开发周选围王子楠魏雅敏蒋科技林娟孙小芬谈锋苗志奇唐克轩红豆杉内生真菌发酵培养基和原生质体制备酶系统的筛选应用与环境生物学报李先良赵志常紫杉醇生产方法的研究荆门职业技术学院学报李云梁庆丰曹孜义红豆杉体外培养生产紫杉醇研究北京林业大学学报张鹏紫杉醇高产菌株和细胞系的选育华中科技大学华中科技大学李力更吴明史清文天然抗癌药物紫杉醇的全合成天然产物研究与开发王卫斌紫杉醇的研究进展林业调查规划致谢本次论文从选题到完成每一步都是在陈老师的悉心指导下完成的倾注第页共页了老师大量的心血陈老师严谨的治学态度精益求精的工作作风一直是我学习的榜样在此谨向陈老师表示崇高的敬意和衷心的感谢从开始进入课题到论文的顺利完成一直都离不开老师同学朋友给我热情的帮助在这里请接受我诚挚的谢意在此我向生化学院的所有老师表示衷心的感谢谢谢你们四年的辛勤栽培谢谢你们在教学的同时更多的是传授我们做人的道理谢谢四年里面你们孜孜不倦的教诲最后要感谢的是我的父母在我的十几年求学历程里离不开父母的鼓励和支持是他们辛勤的劳作无私地付出为我创造良好的学习条件我才能顺利完成完成学业感激他们一直以来对我的抚养与培育