制药工程毕业论文 药物缓释控释制剂的研究进展.doc

药剂学论文 姓名: 学号: 专业: 制药工程 班级: 指导教师: 日期: 2011年12月11日 药物缓释控释制剂的研究进展 【摘要】文章介绍近年来国内外缓释控释制剂的研究进展，为缓控释制剂提供参考。近年来缓控释制剂的发展有常用辅料在缓控释制剂中的应用进展、三种缓释控释剂的释药特性、缓控释制剂技术研究进展等。缓释控释制剂发展迅速，其研究发展具有广阔的前景。 随着医药制剂技术的发展，开发研究新产品、新剂型成为医药界极为关注的问题，新的制剂与开发新化合物实体相比，具有成本小、周期短而见效快的优势。理想的剂型应具有剂量小、毒性小、不良反应小的优势，因此，新的剂型的发展对于传统药物能够起到革命性的推动，是药剂学的研究热点，大量新型药物剂型及制剂的问世则是其突破性进展的重要标志。近20年来，国外极重视新剂型和新制剂的研究，已逐渐由“剂型”发展为药物传递系统（DDS）。普遍受关注的是“控释和缓释口服制剂”、“靶向给药剂型”，“定位给药剂型”、“经皮给药剂型”、“包合物和本分散体”、“鼻腔吸收剂”等，其中控释和缓释制剂是开发研究的热点。 缓释制剂指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到作用的制剂，其药物的释放是一级速率过程。控释制剂指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间维持在有效范围的制剂，其动力学主要是零级或接近零级释药。与普通制剂相比，缓控释制剂有以下优点： 对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可减少服药次数，提高病人服药的顺应性，使用方便。特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者，如心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等。 使血药浓度平稳，减缓“峰谷”现象，从而降低药物不良反应发生的频率和严 重程度，提高临床用药的安全性。特别对于治疗指数较窄的药物，制成缓控释制剂后，可避免频繁用药引起中毒危险，如茶碱。 (3)缓慢释放，增强药物的有效性。药物在口服后释放出有效成分的速度缓慢，吸收速度也较恒定，药物作用时间维持较长。 (4)增强药物化学稳定性。某些药物的常规制剂在贮存期间容易变质失效或口服后经胃酸作用而破坏，制成缓控释制荆后，可按要求定时、定位释 放，提高稳定性。 缓控释制剂按给药途径有多种剂型，如：植入剂、透皮贴剂、注射剂等，但主要为口服制剂，其中以缓控释片剂和缓控释胶囊最为普遍，近年来口服液体缓控释制剂也有较快的发展。目前的片剂主要通过制成骨架片、漂浮片及渗透泵来达到缓控释的目的。缓控释胶囊是指具有缓控释放行为的胶囊制剂，目前最主要的是缓释微丸胶囊和多颗粒包衣缓释胶囊。缓控释胶囊由于药物的剂量分散在大量的小颗粒中，其释放是这些颗粒的集体释放行为，因此即使一些颗粒或者微丸缓释失败，其结果也不会像缓控释片中剂量倾泻而出导致整个剂量失败。口服液体缓控释制剂，除具备一般缓控释制剂的优点外，还具有流动性好，便于分剂量，个体差异小，便于吞咽，有利于老年人和儿童服用的优点。 缓控释制剂就释药特点而言，有三种释药系统：定时释药系统、定位释药系统、定速释药系统。 定时释药是指根据生物时间节律特点，释放需要量的药物，使药物发挥最佳治疗效果，时辰病理学、时辰药理学的研究表明许多疾病的发作存在着明显周期性节律变化，如哮喘病人的呼吸困难、最大气流量的降低在深夜最严重，溃疡病人胃酸分泌在夜间增多，牙痛等疼痛在夜间到凌晨更为明显。对于这些节律性变化疾病的临床治疗需根据疾病发作的时间规律及药物的特性来设计不同的给药时间和剂量方案，从而降低药物的毒副作用，达到最佳疗效。定时释药系统就是根据人体的这些生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要定时定量释药的一种新型给药系统。目前已研究的这类系统有包衣多层片、定时溶蚀塞胶囊、利用渗透压释放的半透膜胶囊等. 定位释药是指服用后能将药物选择性地输送到胃肠道的某一特定部位释放，可增加局部吸收作用和治疗作用。定位释药系统可以避免某些药物在胃肠生理环境下失活，提高药物的生物利用度，改善个体差异大、药物吸收不完全的现象。根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃滞留释药系统、小肠定位释药系统、结肠定位释药系统。胃内滞留释药有胃内漂浮、胃内膨胀、生物粘附等给药方式。研究中的胃内滞留给药器如四面体给药器、胃酶消化给药器可在胃内滞留24小时以上Ⅲ。对小肠定位释药系统可避免药物在胃内失活和避免胃的刺激性，主要方法是包肠溶衣。结肠定位释药系统近年来普遍受到关注，与小肠和胃的生理环 境比较，结肠的转运时间长、酶活性低，对于结肠疾病的治疗以及增加药物在全肠道的吸收、提高生物利用度有重要意义。结肠定位常用的机理有：利用结肠高pH生理环境溶解适宜聚合物包衣材料，利用结肠特殊酶或正常菌落分解特异性聚合物如淀粉、果胶钙、壳聚糖、海藻酸等嘲。 定速释放是指药物在体内以一定速度释放，该速度与体内药物吸收速率有一定相关性，但不一定与之相等。定速释放可大大减少血药浓度波动情况，对于需要长期和连续治疗的患者来说增加了服药的顺应性。目前已上市和正在研究的大多数缓控释制剂属于此类。如用聚合树脂制成了双氯芬酸钠包衣缓释片，用亲水性高分子HPMC为骨架材料制成了阿司匹林溶胀缓释制剂陋，，以醋酸纤维素为成膜材料的维拉帕米渗透泵片。 缓控释制剂目前常用的制剂技术有膜包衣缓控释技术、骨架缓控释技术和渗透泵技术。 膜包衣缓控释技术是常用的缓控释制剂制备技术之一，主要用于水溶性药物，片剂、颗粒、小丸甚至药物粉末均可包衣。包衣液由包衣材料、溶剂(分散 介质)、增塑剂、致孔剂、抗粘剂、着色剂、稳定剂组成，应根据包衣材料的特点进行筛选，以获得合适的渗透性和机械性能。膜包衣缓控释技术通过包衣膜控制药物扩散到消化道体液的速度，控制和调节制剂中药物的释放速度。其原理属于扩散释放，能源是基于膜腔内的渗透压，或药物分子在聚合物中的溶出扩散行为盯，。药物性质、包衣材料的选择、包衣膜的组成、包衣厚度和包衣工艺等在很大程度上决定了制剂的缓控释效果。常用包衣材料一般为水不溶性高分子材料，由于有机溶剂不安全，有毒，易产生污染，目前大多将其用水制成混悬液、乳状液或胶液，统称为水分散体。比较常用的有聚丙烯酸树脂水分散体、乙基纤维素水分散体等。 骨架缓控释技术是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术制成片状、小粒或其他形式的制剂。根据骨架材料的不同，一般分为亲水凝胶骨架、蜡质骨架、不溶性骨架和混合材料骨架嘲。亲水凝胶骨架片的特点是骨架材料遇水或胃肠液后膨胀，形成凝胶屏障而控制药物的释放，其释放速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度及凝胶的溶蚀速度。常用的骨架材料为不同规格 的羟丙甲纤维素，其他如羟乙基纤维素、卡波姆、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等也有使用。蜡质骨架片由水不溶但可溶蚀的蜡质材料制成，此类骨架片是通过孔道扩散与释解控制释放。常用的骨架材料有巴西棕榈蜡、硬脂酸、氢化植物油、丙烯酸树脂等。不溶性骨架片以水不溶性高分子材料为骨架，如乙基纤维素、聚乙烯、聚氯乙烯等，胃肠液渗入骨架孔隙后，药物溶解并通过骨架 中存在的极细通道，缓慢向外扩散而释放。混合材料骨架片联合应用多种不同溶解或溶蚀性质的骨架材料调节骨架片的释药速度。 渗透泵技术是利用渗透压差为驱动力并结合半透膜控制药物释放的技术。在胃肠道中，衣膜选择性地使水透入，溶解药物，药物内部渗透压高于胃肠液，药物溶液从释药孔(激光打孔)释放出来。渗透泵片由药物、渗透压活性物质和推动剂等组成，并用半透膜材料进行包衣，包衣膜上有释药孔。常用的半透膜材料有醋酸纤维素类、乙基纤维素等。渗透压活性物质常用盐类、糖类，如氯化钠、 蔗糖等。推动剂常为可溶胀物质，能吸水溶胀，产生推动力，如聚氧乙烯、羟丙甲纤维素等。目前已研究开发的有单室和多室渗透泵制剂。 常用辅料在缓控释制剂中的研究进展 1．多糖水凝胶在缓控释制剂中的应用 水凝胶(hydrogel)是一些高聚物或共聚物吸收大量水分子后形成的溶胀交联状态的半固体，其具有三维网状结构。水凝胶与其他高分子聚合物的不同之处在于其显著的溶胀性能，这主要是由于水凝胶中存在大量的亲水基团，如一OH、一CONH2、一COOH、一SO3H等，因此能够吸收并保持大量水分。不仅重量增加而且体积增大。水凝胶对低分子溶质具有良好的透过性，自身具有优良的生物相容性、生物可降解性且容易合成。使用化学修饰的方法改变水凝胶的结构，可以调控水凝胶的溶胀度。另外，当外界条件(pH、离子强度、温度等)改变时，经过化学修饰的水凝胶可随之发生相应的变化。这些性质使得水凝胶在药剂学领域得到了广泛的应用。Withterel首次将水凝胶应用于口服药物释放系统，开创了水凝胶药用研究的新局面。近年来，水凝胶的研究受到越来越多的关注，人们以其作为载体，采用一些特殊手段调节和控制凝胶内药物的扩散和释放速率，研制出了控释、脉冲释放、触发式释放等新型给药系统，从而实现了对一些化学药物及蛋白质多肽类药物的定位释放。李欣等对瓜尔豆胶、以葡聚糖、果胶、壳聚糖、藻酸盐等多糖为载体的药物缓控释系统进行了介绍，以多糖类水凝胶为辅料的药物制剂，经口服给药后具有缓控释作用，尤其在结肠定位给药方面，多糖类水凝胶更显示出较好的缓控释特性。 2．果胶及果胶钙在缓控释制剂中的应用 果胶是由甲酯化半乳糖醛酸聚合物组成的酸性多糖，分子量约在1030万之间，以分子中半乳糖醛酸的比例所表征果胶的酯化度或甲氧基含量的高低可将其分为高甲氧基果胶或低甲氧基果胶。随着甲氧基含量的增大，果胶的溶解度随之减小。果胶的钙化衍生物果胶钙是由果胶中游离羧基与钙离子反应而生成，果胶中的甲氧基含量越低，游离羧基越多，越容易与钙离子反应生成果胶钙，随着钙化度的提高，果胶钙的溶解度随之降低。